近日，諾華宣布Kymriah治療復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）的II期研究ELARA達到總緩解率的主要終點(diǎn)，詳細研究數據將在未來(lái)舉行的醫學(xué)會(huì )議上公布，并計劃在2021年在美國和歐盟遞交新適應癥上市申請。
Kymriah是FDA批準的首 個(gè)CAR-T療法，獲批的適應癥有2個(gè)，即25歲以下R/R急性淋巴細胞白血?。ˋLL）患者（2017.08）和R/R彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者（2018.05）。此外，今年4月份，FDA授予該藥治療R/R FL的再生醫學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格。
目前，全球已經(jīng)批準3款CAR-T療法，其中Yescarta獲批的適應癥是成人R/R DLBCL或B細胞淋巴瘤，Tecartus獲批的適應癥是成人R/R套細胞淋巴瘤（MCL）。
從獲批時(shí)間和適應癥上看，Kymriah均占優(yōu)勢。價(jià)格上，（在美國）Kymriah用于A(yíng)LL的費用為475,000美元，而Kymriah和Yescarta都用于DLBCL的費用為373,000美元。
不過(guò)，據公司財報，Kymriah的銷(xiāo)售情況卻不如Yescarta。據披露，很大一部分是因為Kymriah早期產(chǎn)能不足。此外，Kymriah有時(shí)無(wú)法在需要時(shí)可靠地遞送藥物，達到FDA為諾華一直努力維持的商業(yè)規格設定的更高標準。
對于Kymriah產(chǎn)能不足問(wèn)題，諾華已經(jīng)開(kāi)始著(zhù)手解決。除了收購CellforCure，諾華還在瑞士投資 9040 萬(wàn)美元建立新的生產(chǎn)基地。此外，諾華與德國弗勞恩霍夫研究所（Fraunhofer Institute）開(kāi)展長(cháng)期合作，進(jìn)行 Kymriah 的臨床試驗生產(chǎn)。而且，諾華與也已西比曼生物科技達成戰略合作，據協(xié)議后者負責Kymriah 在中國的生產(chǎn)和供應公司。
除了布局歐美市場(chǎng)，Kymriah在日本也已實(shí)現商業(yè)化，且還被醫保。在國內，該藥目前處于臨床試驗階段，預計隨著(zhù)產(chǎn)能問(wèn)題的解決，以及未來(lái)新適應癥的擴展和獲批范圍的擴大，Kymriah有望迎來(lái)銷(xiāo)售額新高，能否反超Yescarta也未可知。
巧合的是，目前獲批的三款CAR-T產(chǎn)品主要集中在諾華和吉利德（Kite Pharma于2017年被吉利德收購）兩個(gè)企業(yè)，其中吉利德在產(chǎn)品數量上占優(yōu)勢，諾華在適應癥數量和拓展進(jìn)度上占優(yōu)勢，未來(lái)兩個(gè)企業(yè)在CAR-T領(lǐng)域不免會(huì )碰撞出巨大的火花。
此外，據insight數據庫，目前還有3款新型CAR-T產(chǎn)品處于上市申請階段，即BMS/bluebird bio的idecabtagene vicleucel（ide-cel，又名bb2121）、BMS的lisocabtagene maraleucel（liso-cel，JCAR017）和藥明巨諾的瑞基侖賽。
? ide-cel是BMS和bluebird bio聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T療法，于2020年3月首次向FDA遞交治療至少經(jīng)過(guò)3種治療方案的多發(fā)性骨髓瘤的BLA，但此次BLA在今年5月份慘遭FDA拒絕。不過(guò)近日，BMS和bluebird bio已再次向FDA遞交該藥的上市申請，不出意外的話(huà)，該藥還有望成為全球獲批的首 款靶向BCMA的CAR-T療法。此外，該藥也已向歐盟遞交MAA。
? liso-cel是Juno（2018年被新基收購，2019年新基又被BMS收購）研發(fā)的一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區的CAR-T細胞療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細胞具有精確的1:1比例，被開(kāi)發(fā)用于治療先前接受過(guò)至少兩種療法的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，目前該藥已先后在日本、美國和歐洲遞交上申請。
? 瑞基侖賽是在JCAR017的基礎上，由藥明巨諾自主開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。目前該藥治療復發(fā)難治淋巴瘤的上市申請已被NMPA受理。
CAR-T療法，即一種通過(guò)使用修復的免疫細胞攻擊并摧毀惡性腫瘤的新型細胞療法，是近年來(lái)全球腫瘤治療研究的熱點(diǎn)之一。據Coherent Market Insights分析，預計到2028年，CAR-T療法全球市場(chǎng)規模將達85億美元。
除了上述提到的CAR-T產(chǎn)品，國內外還有多家企業(yè)布局CAR-T市場(chǎng)，但大多處于臨床試驗階段。目前，我國雖然還未有任何一款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，但在CAR-T開(kāi)發(fā)上也算處于地位。
在適應癥上，除了開(kāi)發(fā)用于腫瘤領(lǐng)域，我國已有企業(yè)開(kāi)發(fā)出針對HIV感染的CAR-T產(chǎn)品，即再生之城的抗HIV-1嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）注射液。該療法由中山大學(xué)張輝教授團隊開(kāi)發(fā)，能有效誘導感染HIV-1的CD4 T淋巴細胞的細胞溶解的嵌合抗原受體T細胞（VC-CAR-T），旨在重建可靠的免疫監測，根除重新激活的HIV-1感染細胞，具有功能性治愈艾滋病的潛能，目前該產(chǎn)品的臨床試驗申請已被CDE受理。
在作用靶點(diǎn)上，除了上述的提到的CD19、BCMA靶點(diǎn)，國內企業(yè)還在開(kāi)發(fā)針對EGFR、NKG2D、癌胚抗原（CEA）、HER2等靶點(diǎn)的CAR-T療法。值得一提的是，傳奇生物的LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸制劑（簡(jiǎn)稱(chēng)：LCAR-B38M細胞制劑）被CDE列入擬突破性治療品種，有望成為我國首 個(gè)獲得突破性藥物資格認定的藥物。
此外，鑒于自體療法的的CAR-T產(chǎn)品生產(chǎn)成本太高，國內已有多家研究機構和制藥公司在推動(dòng)開(kāi)發(fā)同種異體或"現成(off-the-shelf)"、通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細胞或其他現成細胞來(lái)源大量產(chǎn)生，經(jīng)過(guò)工程改造以表達所需的CAR，然后用于多個(gè)患者。不過(guò)藥品的研發(fā)是一個(gè)漫長(cháng)而艱巨的過(guò)程，衷心期待我國企業(yè)可以在CAR-T領(lǐng)域大放異彩，造福廣大患者。
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