近日，BMS可謂風(fēng)光無(wú)兩。5月18日，BMS宣布與Agenus達成一項15.6億美元的授權協(xié)議，獲得Agenus專(zhuān)有的雙特異性抗體項目AGEN1777的全球獨家授權，AGEN1777是一種首創(chuàng )雙特異性抗TIGIT抗體，靶向TIGIT以及T細胞和NK細胞上表達的另一種主要抑制性受體，來(lái)提高抗腫瘤活性。5月19日，BMS又與AI驅動(dòng)的生物醫藥公司Exscientia達成潛在價(jià)值超過(guò)12億美元的合作協(xié)議，利用AI加速在多個(gè)治療領(lǐng)域（包括腫瘤學(xué)和免疫學(xué)）發(fā)現小分子治療候選藥物。這兩項交易在一定程度上反映了醫藥行業(yè)的熱門(mén)新藥研發(fā)方向。
多家布局，尚無(wú)TIGIT藥物獲批
TIGIT，即T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，特異性表達在NK細胞和T細胞上，與PVR（CD155）和PVR-like proteins中的PVRL2和PVRL3有相互作用（其中與PVR和PVRL3結合的親和力較高，與PVRL2結合的親和力較低），而CD96和CD226會(huì )與TIGIT競爭性結合PVR。有研究發(fā)現：在T細胞上，TIGIT通過(guò)與樹(shù)突狀細胞表面的PVR的相互作用調節T細胞的活力（抑制作用），這一調節作用通過(guò)PVR對樹(shù)突狀細胞的細胞因子分泌的控制（這些細胞因子的分泌水平的變化對T細胞的活力有影響）來(lái)實(shí)現；在NK細胞上，TIGIT通過(guò)與PVR和PVRL2的相互作用抑制NK細胞的細胞毒作用，這一調節作用是直接通過(guò)TIGIT的胞內ITIM基序調節其下游信號通路實(shí)現。
這些研究發(fā)現還有待進(jìn)一步深入細化研究。不過(guò)已有研究成果已經(jīng)很好地證明了TIGIT作為癌癥治療新靶點(diǎn)的可行性，靶向TIGIT可以調節多種腫瘤免疫相關(guān)細胞，有望實(shí)現效果的增強。
目前，TIGIT已成為繼PD-1/PDL1、CTLA4后又一個(gè)備受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)但還沒(méi)有相關(guān)靶向藥物獲批問(wèn)世。其中進(jìn)展最快的當屬羅氏的tiragolumab、默沙東的vibostolimab（MK-7694）、百濟神州的BGB-A1217、Arcus Biosciences的AB154，均處于三期臨床階段。羅氏的tiragolumab已被FDA授予聯(lián)合PD-L1抑制劑Tecentriq（atezolizumab）一線(xiàn)治療轉移性NSCLC的突破性 藥物資格認定。而處于二期臨床階段的TIGIT靶向藥物有BMS的BMS--986207、iTeos的 EOS-448，處于一期臨床的包括信達生物的IBI-939、Compugen的COM902等。
而這些處于臨床階段的TIGIT 抑制劑除與 PD-1/L1聯(lián)用治療腫瘤，還與達雷木單抗 (靶向 CD38)/ 利妥昔單抗(靶向 CD20) 雙藥聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤/ B 細胞性非霍奇金淋巴瘤，與 Pomalidimide(cereblon 配體)和化療三藥聯(lián)用治療多發(fā)性骨髓瘤，與派姆單抗 (PD-1 抗體) 和 CTLA-4 抑制劑 / 樂(lè )伐替尼 (酪氨酸激酶抑制劑) 三藥聯(lián)用治療黑色素瘤，與zimberelimab(PD-1 單抗)和 AB928(雙腺苷受體拮抗劑)三藥聯(lián)用治療NSCLC。
此外，近年來(lái)醫藥企業(yè)圍繞TIGIT抑制劑達成了數項交易。2019年4月，Mereo BioPharma收購Oncomed Phaemaceuticals，獲得后者包括TIGIT抗體Etigilimab（現名為MPH-313）在內的4個(gè)項目。2018年12月，Astellas以4億美元的價(jià)格收購Potenza Therapeutics公司，獲得后者TIGIT、NRP1、GITR三個(gè)抗體，不過(guò)2020年11月TIGIT項目從Astellas研發(fā)管線(xiàn)消失。2020年5月，吉利德與Arcus Biosciences公司達成一項為期10年的合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Arcus研發(fā)管線(xiàn)中的候選藥物，其中包括創(chuàng )新PD-1抑制劑和TIGIT抑制劑。2020年10月，Arcus Biosciences與阿斯利康達成合作，啟動(dòng)一項注冊性III期臨床試驗，評估在研抗TIGIT抗體domvanalimab（AB154）聯(lián)合PD-L1抑制劑Imfinzi®(durvalumab)，治療不可切除的III期NSCLC患者的療效。
AI助力新藥研發(fā)，多家企業(yè)達成合作
一顆新藥從idea出來(lái)到商業(yè)化銷(xiāo)售，需要經(jīng)歷藥物發(fā)現、臨床前研究、臨床研究和審批上市四個(gè)階段，而人工智能（AI）技術(shù)可應用于藥物研發(fā)中的藥物發(fā)現、臨床前研究、臨床試驗、藥品生產(chǎn)和銷(xiāo)售推廣五個(gè)階段，主要應用于靶點(diǎn)發(fā)現、化合物合成、新適應癥發(fā)現、化合物篩選、晶型預測、患者招募、優(yōu)化臨床試驗設計、藥品檢查、學(xué)術(shù)推廣等九大場(chǎng)景，有利于提高新藥研發(fā)的效率、節約成本。
目前，AI主要應用在藥物發(fā)現、臨床前研究中，其中靶點(diǎn)發(fā)現是AI+藥物研發(fā)最熱門(mén)的領(lǐng)域。近年來(lái)，眾多藥企紛紛選擇與醫療AI公司合作，希望借助AI技術(shù)，縮短研發(fā)周期，提升藥物研發(fā)的效率。而IT巨頭也傾向于利用自身的互聯(lián)網(wǎng)基礎與平臺優(yōu)勢進(jìn)行技術(shù)布局，通過(guò)自主研發(fā)、并購等方式進(jìn)軍醫療行業(yè)，在A(yíng)I制藥領(lǐng)域加大布局力度。
據悉，2013-2018年，國際藥企AI相關(guān)的商業(yè)運作（如并購，合作，自我研發(fā)等）高達170宗，幾乎每個(gè)國際藥企至少和一家AI企業(yè)有合作。輝瑞、葛蘭素史克、諾華等制藥公司也在內部建立了大量的AI研究團隊。
此次，BMS與Exscientia的合作其實(shí)是建立在現有合作的基礎上，2019年3月，新基（后被BMS收購）就與Exscientia達成一項為期三年的合作，共同探索使用AI發(fā)現和研發(fā)腫瘤及免疫藥物。而此次擴大合作中，Exscientia將負責為BMS發(fā)現與此次合作相關(guān)的候選藥物所必需的AI設計和實(shí)驗工作。
此外，今年還有多家企業(yè)就AI助力新藥研發(fā)達成合作。
• 1月28日，人工智能和精準醫學(xué)領(lǐng)域的領(lǐng)導者Tempus與BMS擴大合作協(xié)議，以分析和發(fā)現基于RNA的靶標；
• 1月28日，OSE與MAbSilico擴大合作，利用AI促進(jìn)新型抗體治療藥的藥物開(kāi)發(fā)；
• 2月26日，Roivant以4.5億美元股權收購硅康醫藥，提高計算藥物發(fā)現能力；
• 3月2日，Iktos與輝瑞達成AI新藥開(kāi)發(fā)合作；
• 3月25日，以數字化、智能化驅動(dòng)的AI藥物研發(fā)公司晶泰科技與專(zhuān)注于首創(chuàng )型藥物研發(fā)的公司青煜醫藥達成戰略合作，就多個(gè)抗腫瘤藥物靶點(diǎn)開(kāi)展藥物研發(fā)合作；
• 4月12日，NVIDIA（英偉達）與Schrödinger達成戰略合作，Schrödinger將利用NVIDIA DGX A100™系統進(jìn)一步擴大其計算藥物發(fā)現平臺的速度和準確性；
• 4月16日，通過(guò)結合領(lǐng) 先的計算和實(shí)驗技術(shù)來(lái)改變藥物發(fā)現過(guò)程的精準藥物公司Relay宣布收購ZebiAI，ZebiAI是將大量實(shí)驗性DNA編碼文庫數據集應用于藥物發(fā)現的機器學(xué)習（ML-DEL）的先驅?zhuān)?/p>
• 4月27日，將先進(jìn)的AI和機器學(xué)習應用在藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域實(shí)現創(chuàng )新轉型的InveniAI®LLC宣布與鹽野義制藥進(jìn)行一項多靶標藥物發(fā)現的合作；
• 5月12日，和鉑醫藥與百圖生科達成戰略合作協(xié)議，該合作將以和鉑醫藥的全人源轉基因小鼠平臺為基點(diǎn)，結合百圖生科在人工智能領(lǐng)域的優(yōu)勢，根據潛在治療靶點(diǎn)的結構和生物學(xué)特性，特異性設計具有優(yōu)勢理化性質(zhì)和成藥性的抗體藥物。
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