近日，阿斯利康SGLT-2抑制劑達格列凈片的上市申請（相關(guān)受理號為：JXHS2000027/28）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味達格列凈即將在國內獲批用于治療射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者，以降低心血管死亡和心力衰竭惡化風(fēng)險，并改善心力衰竭癥狀。
值得一提的是，前幾日達格列凈剛在國內遞交新適應癥上市申請，相關(guān)受理號為：JXHS2100009/10。據該藥在國內外的審批進(jìn)度，筆者推測新申報的適應癥是：慢性腎 臟疾?。–KD），無(wú)論患者是否患有2型糖尿病。
心力衰竭（HF）是一種危及生命的慢性疾病，影響全球約6400萬(wàn)人，過(guò)半的患者會(huì )在診斷后的五年內死亡。根據射血分數（EF：即每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比）的數值，心衰可分為兩大類(lèi)，即射血分數降低型心衰（HFrEF）和射血分數保留型心衰（HFpEF），其中射血分數降低型心衰表現為左心室心肌未能充分收縮進(jìn)而使得循環(huán)及外周組織的血液供應減少。心衰是65歲以上患者住院的主要原因之一，為患者帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟負擔。
達格列凈（dapagliflozin，Forxiga（歐盟）/Farxiga（美國））是一款每日僅需口服一次的選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，獨立于胰島素發(fā)揮作用，在腎 臟中選擇性抑制SGLT-2，不僅可以幫助患者從尿液中排出多余的葡萄糖，而且還具有減肥、降低血壓的額外益處。
作為全球批準的首 款SGLT-2抑制劑，達格列凈最早于2012年11月在歐盟被批準用于輔助飲食和運動(dòng)，控制II型糖尿病成人患者的血糖，隨后上述適應癥于2014年1月在美國獲批。隨后，該藥又于2019年3月在歐盟和日本被批準作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于1型糖尿病成人患者的治療，具體適應癥為：作為胰島素的口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳并且身體質(zhì)量指數（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿?。═1D）成人患者，改善其血糖控制，這又使其成為首 個(gè)被批準治療T1D的SGLT-2抑制劑。但因糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風(fēng)險，該適應癥在美國拒批。
研究發(fā)現：心臟、腎 臟和胰 腺之間存在密切聯(lián)系，達格列凈也被推進(jìn)用于心腎事件的預防。近年來(lái)，達格列凈在拓展適應方面頻頻傳來(lái)捷報。
♦ 2019年8月，被FDA授予快速通道資格（FTD），用于伴或不伴2型糖尿病的慢性腎 臟?。–KD）患者，延緩腎功能衰竭進(jìn)展以及預防CV和腎 臟死亡。
♦ 2019年10月，被FDA批準用于降低患有2型糖尿病和其他心血管疾病風(fēng)險的成年人因心力衰竭而住院的風(fēng)險。
♦ 2020年5月，被FDA批準該藥用于射血分數降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者（伴或不伴2型糖尿?。?，以降低心血管（CV）死亡和心衰住院的風(fēng)險。
♦ 2020年10月，被FDA授予治療CKD的突破性 藥物資格。
♦ 2020年11月，達格列凈先后在歐盟和日本被批準用于治療射血分數降低的心力衰竭。
♦ 2021年1月，治療CKD的上市申請被FDA授予優(yōu)先審評資格。
達格列凈是全球首 個(gè)獲批治療心衰的SGLT2抑制劑。若CKD適應癥獲批，達格列凈將再斬獲首 個(gè)，成為首 個(gè)獲批治療CKD的SGLT2抑制劑。除此之外，達格列凈還被評估用于HFpEF，預計研究數據將于2021年下半年公布。
達格列凈在國外獲批治療HFrEF是基于DAPA-HF研究的結果。該研究是一項國際、多中心、平行分組、隨機、雙盲III期研究，在4744名心力衰竭且射血分數降低（LVEF≤40％）的患者（無(wú)論是否患有2型糖尿?。┲姓归_(kāi)，旨在評估在標準治療基礎上加用達格列凈 10mg每日一次與安慰劑相比的療效。主要復合終點(diǎn)是首次出現心衰惡化事件（住院或同等事件，如心衰緊急就診）或心血管死亡。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為18.2個(gè)月。
結果顯示：在標準治療基礎上加用達格列凈，與安慰劑相比，可將復合結局的風(fēng)險降低26％，全因死亡風(fēng)險降低17%。而安全性與該藥物過(guò)去安全性研究中的表現一致。
在國內，達格列凈最早于2017年3月被NMPA批準作為一種單藥療法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制，商品名為安達唐，成為國內批準的首 個(gè)SGLT2抑制劑。2019年，達格列凈經(jīng)過(guò)醫保談判，最終以全球最 低價(jià)格4.36元/片（10mg）、2.56元/片（5mg）進(jìn)入國家醫保，且成功續約2020年醫保。此外，達格列凈還在國內遞交了4個(gè)上市申請，其中2019年6月CDE受理的上市申請已被拒批，具體適應癥未知。
據公司財報，達格列凈上市后銷(xiāo)售額逐年攀升，于2017年突破10億美元大關(guān)，成為重磅級產(chǎn)品，但近幾年來(lái)，達格列凈銷(xiāo)售額年增長(cháng)率逐漸下滑，銷(xiāo)售額仍未突破20億美元。近年來(lái)隨著(zhù)新適應癥的順利獲批，預計達格列凈銷(xiāo)售額有望再創(chuàng )新高。
不過(guò)，對于達格列凈的市場(chǎng)預期也不能太過(guò)樂(lè )觀(guān)。據悉，達格列凈的化合物中國專(zhuān)利CN03811353.8與藥用丙二醇水合物晶型中國專(zhuān)利CN200780024135.X分別將于2023年5月與2027年6月到期，但目前已有企業(yè)開(kāi)始布局。其中，魯抗醫藥、印度阿蘭賓度制藥和福元醫藥已先后遞交了仿制藥上市申請，雙鷺藥業(yè)正在進(jìn)行BE試驗，此外，還有十余家企業(yè)獲批臨床。
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