近日，貝達藥業(yè)ALK抑制劑恩沙替尼一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）的國際多中心III期研究eXalt3的期中分析結果亮相世界肺癌大會(huì )（IASLC WCLC）主席團研討會(huì )（Presidential Symposium）。
恩沙替尼是貝達藥業(yè)及其控股子公司美國Xcovery公司共同研發(fā)的一種新一代ALK 酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。目前該藥已在國內申請上市，適應癥是此前接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。據insight數據庫，該上市申請處于第二輪資料發(fā)補，預計有望今年在國內獲批上市。
eXalt3研究共入組290例ALK陽(yáng)性NSCLC患者，試驗中患者隨機被分配到恩沙替尼組（143例）或克唑替尼（147例）組。截至2020年7月1日數據，64名恩沙替尼治療的患者和25名克唑替尼治療的患者仍在組接受治療觀(guān)察，其中恩沙替尼治療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為25.8個(gè)月，克唑替尼治療組為12.7個(gè)月，而兩組的平均隨訪(fǎng)時(shí)間分別為23.8個(gè)月和20.2個(gè)月。
此外，在可測量腦轉移病灶的患者中，BIRC（即盲態(tài)獨立評審委員會(huì )）評估的顱內ORR恩沙替尼組為64%，克唑替尼組為21%。在基線(xiàn)無(wú)腦轉移的患者中，恩沙替尼組與克唑替尼組相比，治療中出現腦轉移的比率也顯著(zhù)降低（12個(gè)月內分別為4%和24%）。且生存分析（K-M曲線(xiàn)）顯示，在治療后36個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，恩沙替尼組只有不到40%患者進(jìn)展，而克唑替尼組有75%的患者進(jìn)展。
鑒于恩沙替尼在eXalt3研究中優(yōu)異表現，公司表示將積極準備中美一線(xiàn)治療NSCLC適應癥的上市申報，屆時(shí)恩莎替尼有望成為第一個(gè)由中國公司主導的在全球同步上市的自主創(chuàng )新藥。而且，值得一提的是，恩沙替尼有望成為國內首個(gè)獲批的國產(chǎn)ALK抑制劑。
關(guān)于A(yíng)LK陽(yáng)性NSCLC和ALK抑制劑
肺癌是發(fā)病率和死亡率較高的一類(lèi)癌癥，包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC患者約占85%左右。間變性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驅動(dòng)因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的陽(yáng)性率為5%左右，且多見(jiàn)于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。
研究表明：ALK激活之后能夠導致下游信號通路被激活，進(jìn)而引發(fā)腫瘤的發(fā)生和存活，ALK抑制劑能夠有效抑制ALK的活性，從而起到抑制腫瘤生長(cháng)的作用。目前，全球已經(jīng)批準3代ALK抑制劑，即一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿來(lái)替尼和布加替尼，三代的勞拉替尼（詳見(jiàn)下表）。
克唑替尼是首個(gè)獲批的ALK抑制劑，可對ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白產(chǎn)生抑制作用，已在美國、日本、歐盟等多個(gè)國家和地區獲批上市，其近年來(lái)銷(xiāo)售額在5-6億美元之間。
色瑞替尼，由諾華開(kāi)發(fā)，效價(jià)是克唑替尼的20倍，臨床用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或對克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的轉移性NSCLC患者的治療，且被批準一線(xiàn)治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。其ALK陽(yáng)性細胞系模型實(shí)驗結果提示，色瑞替尼能夠有效抑制包括L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y等克唑替尼獲得性耐藥相關(guān)的ALK突變，但對G1202R和F1174C突變無(wú)效。而且色瑞替尼可以通過(guò)血腦屏障，對腦轉移患者有效。不過(guò)，色瑞替尼上市前3年全球銷(xiāo)售額均低于1億美元，在藥物市場(chǎng)并不順風(fēng)順水。
阿來(lái)替尼（alectinib），由日本中外制藥株式會(huì )社（羅氏旗下）研發(fā)，可抑制多數克唑替尼獲得性耐藥突變，包括G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等。目前已在美國、歐盟、日本和國內獲批，其全球銷(xiāo)售額也是逐年攀升，于2019年達到876百萬(wàn)瑞士法郎，是目前銷(xiāo)售額最高的一款ALK抑制劑。
布加替尼（也叫布格替尼），由Ariad（武田的子公司）開(kāi)發(fā)，屬于A(yíng)LK和EGFR雙靶點(diǎn)抑制劑，且可以通過(guò)血腦屏障，對克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等具有抗腫瘤活性。自2017年在美國獲批以來(lái)，布加替尼全球銷(xiāo)售至今未突破1億美元。
勞拉替尼由輝瑞開(kāi)發(fā)，是第三代口服ATP競爭性小分子ALK及ROS1的雙靶點(diǎn)抑制劑，用于治療ALK融合基因陽(yáng)性無(wú)法切除的復發(fā)性NSCLC。與現有的ALK抑制劑相比，勞拉替尼血腦屏障通透性更高，且對TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括Crizotinib、Alectinib和Ceritinib耐藥的EML4-ALK突變類(lèi)型(如G1202R突變)。但由于上市時(shí)間較短，其全球銷(xiāo)售額尚無(wú)統計參比意義。
除了上述已經(jīng)獲批的三代ALK抑制劑，目前第四代ALK抑制劑也已出現，如Turning Point Therapeutics的TPX-0131和TPX-0005。其中TPX-0131有一個(gè)緊湊的大環(huán)結構設計，適合插入到腺苷結合口袋，覆蓋從守門(mén)基因 L1196到G1202一系列突變，具有抑制野生型和突變型ALK耐藥突變的功能。而TPX-0005（Repotrectinib瑞波替尼）可以有效針對獲得性突變ALK G1202R。
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