鐮狀細胞病（SCD）又叫鐮刀型細胞貧血癥，是一種遺傳性紅細胞紊亂疾病，由于紅細胞內血紅蛋白存在缺陷導致紅細胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成"C"或"鐮刀"狀而得名，臨床表現為貧血、反復感染和周期性疼痛等。
SCD是由于β基因發(fā)生單一堿基突變--正常β基因第6個(gè)密碼子GAA變?yōu)镚TA，導致正常編碼的谷氨酸變?yōu)槔i氨酸，正常的血紅蛋白(HbA)變?yōu)殓犘渭毎难t蛋白(HbS)，紅細胞由正常的圓餅狀變?yōu)閺澢溺牭稜?。鐮狀紅細胞存在輸氧功能缺陷，容易破裂而造成血管堵塞，誘發(fā)嚴重貧血，甚至引起病人死亡。
據估計，在美國大約有 10 萬(wàn)名 SCD 患者，平均預期壽命為40-60歲。目前獲批的治療藥物非常有限，僅有Hydroxyurea（羥基脲）和Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑），其中羥基脲作為一種老舊的化療藥物，雖然療效顯著(zhù)，能降低血管阻塞危象(vaso-occlusive crises , VOCs)50%的發(fā)生率，但會(huì )引起嚴重的毒副反應，有一定的致癌風(fēng)險，使用受限制。L-谷氨酰胺口服粉劑由Emmaus Medical公司研發(fā)，2017年被FDA批準用于治療5歲及以上的SCD患者，是近 20年來(lái)第一個(gè)獲得批準用于SCD患者的治療藥物。
除了上述治療藥物，SCD患者還可以選擇輸血或者干細胞移植，其中干細胞移植被證明是目前唯一可治愈SCD的療法，但由于難以找到匹配的供體，干細胞移植療法也存在著(zhù)固有的挑戰。近年來(lái)，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)發(fā)展，已有多家制藥企業(yè)像諾華、輝瑞開(kāi)始布局該領(lǐng)域，并且預計2020年初將會(huì )有兩款新的治療藥物獲批。然而誰(shuí)會(huì )拔得頭籌，這還需大家耐心等待，下面筆者將為大家詳細講述。
已提交SCD治療藥物上市申請的諾華與GBT，誰(shuí)將拔得頭籌？
目前在SCD領(lǐng)域比較領(lǐng)先的是諾華的crizanlizumab和Global Blood Therapeutics（GBT）公司的voxelotor，美國FDA已分別于今年7月和9月受理了上述兩款藥物的上市或新藥申請，并授予優(yōu)先審查資格，有望在 6個(gè)月得到回復。
諾華的crizanlizumab是一款人源化抗P選擇素單克隆抗體，用于預防鐮狀細胞貧血癥（SCD）患者的血管阻塞危機（VOC）。P選擇素是一種在血管內皮細胞和血小板上發(fā)現的粘接分子，有助于細胞間的相互作用，從而造成多細胞粘連和聚集，進(jìn)而阻塞血管，是造成VOC的主要因素之一。crizanlizumab通過(guò)結合P選擇素，預防VOC的發(fā)生。
crizanlizumab 是諾華于2016年以6.65 億美元收購美國制藥商 Selexys時(shí)得到的，曾獲得FDA頒發(fā)的突破性療法認定。此次上市申請是基于一項名為SUSTAIN的2期臨床試驗結果。試驗結果顯示，crizanlizumab與安慰劑組對比，不僅將患者每年需要接受醫療就診的VOC事件的中位發(fā)生率降低了45.3%，還顯著(zhù)提高了在治療過(guò)程中未發(fā)生任何VOC的患者比例，以及顯著(zhù)延緩了第一起VOC事件的發(fā)生。
GBT公司的voxelotor（前稱(chēng)GBT440）是一種每日一次的口服療法(crizanlizumab通過(guò)靜脈注射方式給藥)，通過(guò)增加血紅蛋白對氧的親和力來(lái)發(fā)揮治療SCD的作用。研究發(fā)現voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運輸，并有可能潛在地改變SCD的進(jìn)程。
在此之前前，FDA就已授予voxelotor治療SCD的突破性藥物資格、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見(jiàn)兒科疾病資格。此次voxelotor的新藥申請是基于III期臨床研究HOPE的結果，該研究是在12歲及以上的SCD患者中展開(kāi)，旨在評估2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性。最終研究結果顯示，與安慰劑相比，voxelotor可顯著(zhù)增加血紅蛋白水平、降低溶血生物標志物。而且，目前GBT公司也正在開(kāi)展一項IIa期研究HOPE-KIDS 1，旨在評估voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)、探索性療效。
從上述信息中，很難判定誰(shuí)的治療效果更好，畢竟沒(méi)有頭對頭研究，而且兩者的作用機制也不同。但根據FDA受理申請的時(shí)間推算，若無(wú)意外，諾華的crizanlizumab有望早日得到FDA的回復。但是在給藥方式上，GBT 的voxelotor占有優(yōu)勢，口服給藥依從性?xún)?yōu)于靜脈注射，但在給藥頻率上，crizanlizumab僅需每月注射一次，而voxelotor卻需要每天服用。整體來(lái)看，諾華crizanlizumab的患者依從性可能會(huì )更好。曾有分析師預測，crizanlizumab到 2024 年的銷(xiāo)售額將達到 2 億美元。但是至于誰(shuí)有更好的市場(chǎng)前景，鑒于影響因素太多，仍很難預測。
除了上述提到的crizanlizumab和voxelotor，目前還有許多SCD治療藥物處于臨床階段，比如諾和諾德的EPI01、輝瑞的rivipansel以及CRISPR Therapeutics的CTX001，具體研究進(jìn)展筆者將在以后的文章中與大家分享。
參考資料：
[1] GBT Announces U.S. Food and Drug Administration Acceptance of New Drug Application and Priority Review for Voxelotor for the Treatment of Sickle Cell Disease
[2] GBT sickle cell trial hits endpoint ahead of NDA filing
[3] A Glance At Potential Therapies For Sickle Cell Disease
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