隨著(zhù)經(jīng)濟的發(fā)展，以前被稱(chēng)作 "富貴病"的糖尿病，也已進(jìn)入尋常百姓家。作為一種慢性病，糖尿病目前還沒(méi)有根治的方法和藥物。盡管越來(lái)越多的新型治療藥物如DPP-4、GLP-1及SGLT-2抑制劑的問(wèn)世，但胰島素一直是糖尿病治療領(lǐng)域的主流產(chǎn)品，尤其對于1型糖尿病患者和口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，下面筆者將為大家詳細講下胰島素藥物的發(fā)展史和市場(chǎng)競爭！
胰島素的發(fā)展史
胰島素是由胰臟內的胰島β細胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，是體內唯一降低血糖的激素，同時(shí)具有促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的作用。在醫學(xué)不發(fā)達的十九世紀末，人們才發(fā)現糖尿病和胰 腺功能缺失存在一定的關(guān)系，胰 腺內存在一種可以降低血糖的物質(zhì)，但是從胰 腺中提取出這種降血糖物質(zhì)一直沒(méi)有成功，直到1921年7月，加拿大醫學(xué)家班廷成功從狗胰 腺里提取出這種能夠使糖尿病狗血糖降低的物質(zhì)，至此胰島素才正式問(wèn)世，班廷和另一名科學(xué)家麥克勞德也因此獲得了1923年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
當時(shí)獲得胰島素的方法就是從屠宰場(chǎng)拿到冷凍的牛和豬的胰臟，再從磨成粉的胰臟中提純胰島素。這種方式獲得的胰島素純度低，且產(chǎn)量有限，不能滿(mǎn)足眾多糖尿病患者的需求。為了實(shí)現胰島素生產(chǎn)的工業(yè)化，1922年5月，多倫多大學(xué)與禮來(lái)公司達成協(xié)議，由科學(xué)家們幫助禮來(lái)開(kāi)展胰島素的規模生產(chǎn)。并且為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產(chǎn)，班廷、貝斯特和克里普為胰島素申請了專(zhuān)利并于1923年初得到批準，并以每人一美元的象征性?xún)r(jià)格將專(zhuān)利轉讓給了多倫多大學(xué)，且非排他授權的方式允許禮來(lái)公司開(kāi)展胰島素的大規模生產(chǎn)和銷(xiāo)售。但一個(gè)公司生產(chǎn)，并不能滿(mǎn)足全球糖尿病患者的需求，丹麥克羅格因和瑪麗夫婦憑著(zhù)職業(yè)的敏感，經(jīng)過(guò)談判獲得了在丹麥生產(chǎn)胰島素的許可權，隨后在丹麥創(chuàng )辦了一家專(zhuān)門(mén)從事胰島素的大規模工業(yè)生產(chǎn)的公司（即現今胰島素制造商諾和諾德公司的前身），1923年諾和諾德制造的胰島素開(kāi)始在歐洲大陸銷(xiāo)售。
從1945年到1955年，英國的桑格搞清楚了胰島素的全部化學(xué)結構，這為胰島素的人工合成以及分子結構與功能關(guān)系的研究奠定了基礎。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，1978年，美國的科學(xué)家們利用基因重組生產(chǎn)出了和人胰島素的序列完全相同的胰島素產(chǎn)品（簡(jiǎn)稱(chēng)人胰島素），即第二代胰島素，并且幾年后，歐洲的科學(xué)家也制造出同樣的產(chǎn)品，因與人的胰島素相同，患者的不良反應大大減少了。20世紀90年代末，在對胰島素結構和成分的深入研究中，科學(xué)家發(fā)現對肽鏈進(jìn)行修飾均有可能改變胰島素的理化和生物學(xué)特征，從而能研制出較傳統人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類(lèi)似物，也稱(chēng)為餐時(shí)胰島素或速效胰島素，即第三代胰島素。
到目前，經(jīng)過(guò)九十多年的發(fā)展，胰島素也經(jīng)歷了三代的變遷，第一代胰島素是指動(dòng)物胰島素，已基本被臨床淘汰。第二代胰島素是指人胰島素，目前在臨床上還占有一定的份額，與第三代胰島素--胰島素類(lèi)似物形成競爭之勢，且各自在胰島素市場(chǎng)的占比在發(fā)達國家和發(fā)展國家中不一樣，并且在城市和農村也差別。
胰島素品種繁多，但外企霸主地位依然不可動(dòng)搖
在臨床上，習慣根據起效的快慢、作用時(shí)間的長(cháng)短，將胰島素分為超短效、短效、中效、長(cháng)效、預混胰島素，其中超短效胰島素一般皮下注射后10－20分鐘內起效，30－60分鐘達峰，作用持續2－4小時(shí)，代表藥物有速秀霖、優(yōu)泌樂(lè )和諾和銳等；短效胰島素一般皮下注射后30分鐘開(kāi)始起效，1－3小時(shí)達到作用，作用持續6－8小時(shí)，代表藥物有甘舒霖R、諾和靈R、優(yōu)泌林R等；中效胰島素一般皮下注射后1.5小時(shí)起效，4－12小時(shí)達到作用，作用時(shí)間可持續18－24小時(shí)， 代表藥物有諾和林Ｎ、優(yōu)泌林N、甘舒霖N等；長(cháng)效胰島素吸收更慢，作用時(shí)間更長(cháng)，幾乎無(wú)明顯的峰值，作用時(shí)間持續24小時(shí)以上，代表藥物有來(lái)的時(shí)、長(cháng)秀霖、諾和平等；預混胰島素是將兩種不同的胰島素預先配置或抽取在一起制成的，一般皮下注射后30分鐘起效，作用時(shí)間在2－8小時(shí)，作用大約可持續24小時(shí)，代表藥物有諾和靈30R、優(yōu)泌林70／30、萬(wàn)邦林30R、甘舒霖30R等（具體如下表）。其中表格中的普通胰島素、萬(wàn)蘇林屬于第一代胰島素，表格中的超短效胰島素、優(yōu)思靈、優(yōu)泌林、重合林、甘舒霖、諾和靈屬于第二代胰島素，優(yōu)泌樂(lè )、諾和銳、速秀霖、諾和平、長(cháng)秀霖、來(lái)得時(shí)屬于第三代胰島素。
從上表中可以看出，國內國外企業(yè)都在布局胰島素市場(chǎng)，但是國外企業(yè)憑借其先發(fā)優(yōu)勢，在胰島素市場(chǎng)上的占有率遠高于國內企業(yè)。近兩年來(lái)多款糖尿病治療藥物進(jìn)入全球藥品銷(xiāo)售額TOP100（詳見(jiàn)下表），其中胰島素產(chǎn)品有諾和諾德的地特胰島素、門(mén)冬胰島素和人胰島素，賽諾菲的甘精胰島素、禮來(lái)的重組賴(lài)脯胰島素和重組人胰島素。
從上述表格中可以看出，除了禮來(lái)的重組賴(lài)脯胰島素，其他胰島素產(chǎn)品的年銷(xiāo)售額都在下降。尤其是胰島素生產(chǎn)大王--諾和諾德近年來(lái)在胰島素市場(chǎng)顯出疲乏之勢，其在第三代胰島素開(kāi)發(fā)上面一直不敵賽諾菲，自2005年推出地特胰島素后，一直未推出一款可與賽諾菲的甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）相匹敵的長(cháng)效胰島素，直到2013年德谷胰島素問(wèn)世，雖然代號為DEVOTE的頭對頭臨床研究證實(shí)德谷胰島素具有心血管安全性，且低血糖風(fēng)險低于甘精胰島素，但截止到2018年德谷胰島素的銷(xiāo)售額僅達到12.73億美元，仍不能力挽狂瀾，扭轉其在胰島素市場(chǎng)的增長(cháng)之勢。
我國是全球糖尿病患者人數最多的國家，但無(wú)論是在胰島素產(chǎn)品研發(fā)、市場(chǎng)銷(xiāo)售方面，國內企業(yè)遠不如外企，不過(guò)國內企業(yè)仍在努力，像甘禮藥業(yè)、通化東寶、江蘇萬(wàn)邦、海正藥業(yè)、珠海聯(lián)邦、雙鷺藥業(yè)、博鰲生物、中美華東制藥在布局胰島素市場(chǎng)，其中甘李藥業(yè)是國內首家可以研發(fā)、規?；a(chǎn)和銷(xiāo)售三代胰島素的企業(yè)，憑借專(zhuān)利創(chuàng )新打破了中國胰島素市場(chǎng)被外企壟斷的局面，并且于2018年12月與諾華山德士簽署了三種胰島素類(lèi)似物的授權許可協(xié)議，根據協(xié)議，山德士在授權區域可商業(yè)化甘李的胰島素產(chǎn)品，該協(xié)議涵蓋了美國、歐洲及其他核心規范市場(chǎng)，這意味著(zhù)國產(chǎn)胰島素類(lèi)似物首次輸出歐美。通化東寶的甘精胰島素獲批在即，門(mén)冬胰島素也于今年3月份報生產(chǎn)，預計2020年上市，門(mén)冬胰島素30/50預混處于臨床III期階段，預計2021年后陸續上市，地特胰島素、賴(lài)脯胰島素、四代胰島素等臨床均在有序推進(jìn)。相信隨著(zhù)國內企業(yè)的不斷努力，國產(chǎn)胰島素的市場(chǎng)占有率將會(huì )不斷壯大，造福國內甚至國外的糖尿病患者。
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