喜訊，8月11日，alnylam pharmaceuticals公司宣布其研發(fā)的RNAi療法藥物Onpattro (patisiran)被美國FDA批準用于治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷，也稱(chēng)家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）。這意味著(zhù)Onpattro成為FDA批準的第一款用于治療hATTR引起的多發(fā)性神經(jīng)病的藥物、美國上市的首款RNAi療法藥物。
關(guān)于hATTR
hATTR是一種罕見(jiàn)的進(jìn)展性、系統性、致死性遺傳性神經(jīng)疾病，該病由于轉甲狀腺素（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性導致三級結構折疊出錯，引起變性蛋白在全身多個(gè)器官和組織（包括周?chē)窠?jīng)、心臟、腸道、眼睛、腎 臟、中樞神經(jīng)系統、甲狀腺和骨髓）中聚集、沉淀，不僅干擾其功能，而且會(huì )導致感覺(jué)、運動(dòng)和自主神經(jīng)功能障礙。hATTR患者常表現混合表型，并經(jīng)歷多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病的重疊癥狀。該病診出率很低，不到1%。全球大約有5000名hATTR患者，這些患者一般在癥狀發(fā)作的3-15年內就會(huì )死亡。
目前hATTR治療方法有限,迫切需要有新型療法延緩或者逆轉疾病進(jìn)展。TTR穩定藥物,如二氟尼柳和氯苯唑酸可延緩神經(jīng)病變的進(jìn)展,但對心肌病變是否有效仍有待進(jìn)一步研究。而清除已形成淀粉樣物質(zhì)的藥物(多西環(huán)素/?；切苋パ跄懰岷涂寡宓矸蹣游镔|(zhì)P抗體)在早期研發(fā)階段?；虺聊?如反義寡核苷酸和小干擾RNA)技術(shù)雖初步顯示能持續顯著(zhù)抑制突變和野生TTR合成,但多處在臨床試驗階段。在此之前獲批的hATTR藥物有輝瑞的TTR穩定劑Vyndaqel（tafamidis）和美國生物制藥公司Ionis Pharmaceuticals的反義核苷酸藥物Tegsedi（inotersen），但這些藥物都未在美國批準上市。目前hATTR藥物的研發(fā)情況見(jiàn)下圖：
何為RNAi療法
RNAi即RNA干擾（RNA interference），一種通過(guò)雙鏈RNA對基因進(jìn)行沉默的方法。最初發(fā)現RNAi現象的是兩位植物學(xué)家，他們發(fā)現在矮牽?；ㄖ?，過(guò)量表達查爾酮合成酶（花青素合成通路里的一種限速酶）會(huì )使矮牽?；ǖ念伾儨\，當時(shí)他們就猜測從體外引入RNA會(huì )對具有同源序列的基因產(chǎn)生"沉默"， 但他們一直沒(méi)有把這個(gè)發(fā)現轉化為實(shí)際應用的技術(shù)。直到1998年Fire教授與Mello教授發(fā)現在線(xiàn)蟲(chóng)里只有注射與基因序列一致，或是高度接近的雙鏈RNA，才能有效地對基因產(chǎn)生沉默，這才使RNAi技術(shù)在基礎科研中得到廣泛應用，并用于研究基因的功能，這種發(fā)現也是他們獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
但RNAi藥物選擇性、穩定性、免疫原性、過(guò)膜性、大規模生產(chǎn)等傳統藥物不怎么常遇到的技術(shù)障礙、以及衍生的遞送、安全性等挑戰使是RNAi技術(shù)的研發(fā)困難重重，直到2010年該公司研究發(fā)現利用基于配體的技術(shù)能實(shí)現對RNAi療法靶向遞送，才使RNAi技術(shù)看到一絲曙光。
Onpattro獲批的基礎
Onpattro是一種靶向TTR的RNAi療法藥物，它可以通過(guò)靶向和沉默特定信使RNA來(lái)阻礙TTR蛋白生成，從而降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。此次獲批是基于一項名為APOLLO的隨機、雙盲、安慰劑對照的全球性3期臨床研究。該研究旨在評估Onpattro在hATTR淀粉樣變癥患者中的有效性和安全性，覆蓋了全球19個(gè)國家的44個(gè)研究地點(diǎn)，共招募225名hATTR多發(fā)性神經(jīng)病變淀粉樣變患者，試驗中患者按2:1的比例隨機分到Onpattro治療組和安慰劑對照組，在18個(gè)月內Onpattro治療組患者每三周靜脈注射0.3 mg/kg patisiran。該試驗主要終點(diǎn)是18個(gè)月內修正神經(jīng)病變損害評分(mNIS + 7)從基線(xiàn)的變化（mNIS + 7是一個(gè)神經(jīng)損傷的綜合測量，評估感覺(jué)運動(dòng)能力、神經(jīng)傳導、反射和自主功能）。次要終點(diǎn)是Norfolk QOL-DN生活質(zhì)量評分以及機械力量(NIS-W)、殘疾(R-ODS)、步速(10米步行測試)、營(yíng)養狀況(mBMI)和自主癥狀(COMPASS-31)。探索性終點(diǎn)包括有心臟介入患者的心臟測量，以及測量皮膚淀粉樣負荷和神經(jīng)纖維密度的皮膚活組織檢查。
最終試驗結果顯示：在18個(gè)月期間內，與安慰劑對照組相比，Onpattro治療組患者在多發(fā)性神經(jīng)病變測量方面有更好的結果，而且在行走、營(yíng)養狀況和進(jìn)行日?；顒?dòng)能力的評估中也有更高的得分，并且試驗組和安慰劑組有類(lèi)似比例的不良事件(AEs)(分別為96.6%和97.4%)和嚴重不良事件（SAEs）(分別為36.5%和40.3%)。
此次Onpattro獲批，不僅彌補了美國hATTR市場(chǎng)的空白，而且也開(kāi)創(chuàng )了hATTR治療的新療法。同時(shí)alnylam pharmaceuticals公司宣布將繼續對Onpattro進(jìn)行研究，以期將其應用于心臟損傷的hATTR病人。
參考資料：
[1] FDA approves first-of-its kind targeted RNA-based therapy to treat a rare disease, Retrieved August 10, 2018, from https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm616518.htm
[2] Alnylam Pharmaceuticals, Retrieved August 10, 2018, from http://www.alnylam.com/
作者簡(jiǎn)介：Dopine，注冊執業(yè)藥師，河南省藥學(xué)會(huì )會(huì )員，就職于河南省某三級甲等醫院PIVAS，精于臨床藥學(xué)服務(wù)，專(zhuān)注臨床用藥安全和不合理用藥。對國內外醫藥審評審批政策，研發(fā)動(dòng)態(tài)，新藥注冊審批等長(cháng)期關(guān)注。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
