2018年5月10日，這對于反義核酸藥物（ASO）WAYLIVRATM (volanesorsen)是重要的一天，FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )在Tommy Douglas會(huì )議中心討論volanesorsen有效性、耐受性、安全性等問(wèn)題。最終，專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )12:8投票支持volanesorsen，然而，投票結果同樣能夠看出volanesorsen的血小板減少副反應在專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )中引起不小爭論，療效明顯，但是收益風(fēng)險比仍無(wú)定論，此文分享了專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )中幾個(gè)重要的點(diǎn)，并總結了volanesorsen關(guān)鍵臨床數據。
一． 關(guān)注專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )--volanesorsen值得關(guān)注的幾個(gè)討論點(diǎn)
討論點(diǎn)1: volanesorsen的有效性和臨床收益
討論點(diǎn)2: volanesorsen相關(guān)的血小板減少，藥物的耐受性、安全性
討論點(diǎn)3: volanesorsen血小板減少和出血風(fēng)險，討論Ionis血小板檢測/劑量調整方案的可行性
討論點(diǎn)4: volanesorsen在FCS（familial chylomicronemia syndrome）患者中的收益風(fēng)險比
討論點(diǎn)5: 風(fēng)險評估和緩解策略（REMS）的必要性
討論點(diǎn)6: 兒童人群開(kāi)展volanesorsen研究的建議
毫無(wú)疑問(wèn)，專(zhuān)家委員會(huì )對于volanesorsen的討論點(diǎn)主要在3，4，5。Volanesorsen能夠給患者帶來(lái)明顯的臨床收益，但是同時(shí)，患者收益/風(fēng)險比仍待確定，Volanesorsen即便批準上市，FDA仍將會(huì )要求Ionis Pharmaceuticals 開(kāi)發(fā)制定可行的REMS，以保證藥物具有合理的收益風(fēng)險比。
二．Volanesorsen 上市后將需要REMS 收益風(fēng)險比仍無(wú)定論
12:8專(zhuān)家委員會(huì )支持Volanesorsen上市，這對于該藥物是一個(gè)重要的里程碑，然而，藥物所引起的血小板減少和嚴重出血風(fēng)險依舊是一個(gè)大問(wèn)題。
目前，根據公開(kāi)資料，Volanesorsen提交審評數據中包含三項臨床3期試驗數據，分別是，APPROACH-NCT02211209, COMPASS-NCT02300233, 以及正在進(jìn)行的APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175，如下圖所示。
筆者在這里將簡(jiǎn)要總結這3項臨床數據，主要包括有效性和血小板檢測數據。
1. APPROACH-NCT02211209
APPROACH招募FCS患者66例，1:1入組試驗組和對照組，評價(jià)300 mg Volanesorsen用藥52周在患者中的安全性、耐受性、有效性，主要終點(diǎn)為用藥3個(gè)月時(shí)TG水平變化，該研究達到主要終點(diǎn)，Volanesorsen能將患者TG水平降低77%，安慰劑僅為17.6%，有效性明顯。
該臨床數據已發(fā)表，詳細可參考Digenio A, Dunbar RL, Alexander VJ, Hompesch M, Morrow L, Lee RG, Graham MJ, Hughes SG, Yu R, Singleton W, Baker BF, Bhanot S, Crooke RM. Antisense-Mediated Lowering of Plasma Apolipoprotein C-III by Volanesorsen Improves Dyslipidemia and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Aug;39(8):1408-15. doi: 10.2337/dc16-0126. Epub 2016 Jun 6.
2. COMPASS-NCT02300233
COMPASS是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，評價(jià)300 mg Volanesorsen在嚴重高甘油三酯血癥患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。試驗數據顯示，Volanesorsen同樣能夠顯著(zhù)降低患者TG水平，達到臨床終點(diǎn)。
3. APPROACH OPEN LABEL-NCT02658175
此臨床試驗尚未結束，該試驗招募3類(lèi)患者，即已參與并順利完成上述1，2試驗的患者，第3類(lèi)是新招募患者。
4. 安全性--試驗中出現血小板減少
上文中提到的APPROACH (CS6-PIVOTAL), COMPASS (CS16-HTG)和APPROACH OPEN LABEL (CS7-OLE)中，我們能夠看到，Volanesorsen能夠明顯降低患者TG 水平。
但是，Volanesorsen也有一個(gè)非常明顯的問(wèn)題，試驗組血小板計數減少患者比例成倍增加，出血事件增加。
當然，Akcea 和Ionis 也做出試驗方案調整，期間公布了7版血小板監測方案和根據體重的劑量調整方案。12:8的投票結果顯然表明，專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )對Akcea 和Ionis提出的監測方案存在爭論，藥物即便獲批上市，必定將需要REMS。確定藥物是否在合理的收益風(fēng)險比區間，這是Volanesorsen需要回答的一個(gè)重要問(wèn)題。
參考來(lái)源：https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM606857.pdf
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