4月23日，Epizyme公司重要資產(chǎn)tazemetostat遇挫，因一項臨床試驗中出現重大安全事件，FDA令其暫停新患者的招募，這無(wú)疑將會(huì )推遲tazemetostat的上市進(jìn)程，并且tazemetostat的市場(chǎng)規模將縮減，銷(xiāo)售預期萎縮，這對同類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)同樣帶來(lái)更多的不確定因素。筆者在這里分享了tazemetostat藥物的最新進(jìn)展，總結了該藥物的相關(guān)臨床試驗信息，并梳理了EZH2抑制劑同類(lèi)產(chǎn)品。
一． 表觀(guān)遺傳藥物--tazemetostat
表觀(guān)遺傳藥物具有有別于傳統的獨特的藥物作用機制，表觀(guān)遺傳機制復雜，從基因到表型是一個(gè)豐富多彩的世界。簡(jiǎn)單地講，從基因調控層面著(zhù)手去開(kāi)發(fā)疾病治療藥物，這是表觀(guān)遺傳藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)基本思路，例如，很多腫瘤與DNA甲基化、組蛋白修飾、ncRNA等異常相關(guān)。
所以，表觀(guān)遺傳藥物也是一個(gè)很大的類(lèi)別，本文所提及的EZH2抑制劑，便是其中一類(lèi)，其他DNMT抑制劑、HDAC抑制劑及IDH1/2等也很常見(jiàn)（如下圖）。
EZH2被稱(chēng)為組蛋白甲基轉移酶，該酶異常激活后，導致細胞異常增殖，EZH2靶點(diǎn)抑制劑將可能控制腫瘤的增長(cháng)，但是要注意，這里所謂的調控其實(shí)非常復雜，這也是這類(lèi)藥物不被廣泛接受的一個(gè)原因。
Epizyme公司開(kāi)發(fā)的tazemetostat是其一個(gè)重要的資產(chǎn)，目前該藥物的開(kāi)發(fā)計劃總結如下：
能夠看出，對于Tazemetostat的臨床開(kāi)發(fā)，Epizyme著(zhù)力于3個(gè)方向：1.藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，主要用于DLBCL和NSCLC，2.組合療法尤其注重DLBCL適應癥，3.單藥療法，重點(diǎn)關(guān)注DLBCL，FL，INI1陰-實(shí)體瘤等。
然而，由于NCT02601937臨床試驗中，1例患者出現繼發(fā)性淋巴瘤嚴重不良反應，目前FDA暫停試驗在美國繼續招募患者，已入組患者可繼續接受治療。據筆者統計，有11個(gè)臨床試驗受到影響（統計見(jiàn)下表），將暫停，那么可以推測，如果按照公司計劃，2018年第4季度提交NDA，申請用于上皮樣肉瘤成人患者，這個(gè)適應癥市場(chǎng)規模大幅縮水，2022年銷(xiāo)售預期絕不會(huì )超過(guò)10億美金。我們很期待的當然是Tazemetostat單藥療法用于FL患者的臨床數據，現在看來(lái)，沒(méi)有很大的希望。
二． EZH2抑制劑研發(fā)現狀
表觀(guān)遺傳藥物是一個(gè)富有爭議的領(lǐng)域，就EZH2抑制劑這個(gè)細分領(lǐng)域而言，目前有多個(gè)產(chǎn)品處于臨床開(kāi)發(fā)階段，Tazemetostat有望成為first-in-class，藥物CPI-1205同樣處于2期臨床。DS-3201和GSK2816126兩款產(chǎn)品處于1期臨床，臨床前產(chǎn)品列出了幾個(gè)比較知名的，資料顯示Ionis、輝瑞都有同類(lèi)產(chǎn)品，目前暫未列入。
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