2017年相繼有2款細胞免疫療法產(chǎn)品和一款基因療法產(chǎn)品獲批上市，這無(wú)疑具有里程碑式的意義，隨著(zhù)FDA在此類(lèi)創(chuàng )新產(chǎn)品中的政策傾斜，2018年，將會(huì )更加值得期待。你聽(tīng)過(guò)CAR-T細胞療法，那你聽(tīng)過(guò)"off-the-shelf"T細胞免疫療法嗎？與現有的CAR-T細胞療法產(chǎn)品，"off-the-shelf"更適合作為藥物開(kāi)發(fā)，筆者在這篇文章中介紹了Atara公司一款高端的"off-the-shelf"T細胞免疫療法產(chǎn)品--Tabelecleucel。
一． Atara公司正式開(kāi)展Tabelecleucel兩項臨床III試驗
Atara公司在T細胞免疫療法產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方面具有令人矚目的研發(fā)管線(xiàn)，產(chǎn)品Tabelecleucel，即ATA129，是目前進(jìn)展最快的一款產(chǎn)品，有望成為第一款上市的"off-the-shelf"T細胞免疫療法產(chǎn)品，開(kāi)發(fā)適應癥為移植后EBV感染引起的淋巴增殖性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disease，PTLD）以及其他EBV感染相關(guān)的血液瘤和實(shí)體瘤治療。
2017年12月29號，FDA批準Tabelecleucel開(kāi)展2項臨床III試驗，即：1.利妥昔單抗經(jīng)治的EBV感染引起的PTLD（MATCH）；2.利妥昔單抗或利妥昔單抗聯(lián)合化療經(jīng)治的EBV感染引起的PTLD（ALLELE）。
PTLD常與EBV感染緊密相關(guān)，造血干細胞移植（HCT）或實(shí)體器官移植（SOT）后，利妥昔單抗或聯(lián)合化療治療HCT-EBV-PTLD/ SOT -EBV-PTLD，往往也會(huì )出現疾病進(jìn)展，Tabelecleucel用藥則具有明顯的療效，能夠使患者達到完全緩解，如下圖：
二．Tabelecleucel介紹及已有臨床數據展示
前文提到，Tabelecleucel是一款"off-the-shelf"T細胞免疫療法產(chǎn)品，該產(chǎn)品利用健康人群的PBMCs，經(jīng)過(guò)公司獨創(chuàng )的細胞**T基因改造技術(shù)，將其改造成一款具有精確靶標的、適用于各類(lèi)人群的通用型"off-the-shelf" 細胞**T細胞，與CAR-T細胞相比較，該類(lèi)產(chǎn)品無(wú)需個(gè)體化的制備、能夠快速擴增、具有更好的安全性和有效性，下圖則簡(jiǎn)要展示了"off-the-shelf" T細胞的制備過(guò)程。毫無(wú)疑問(wèn)，"off-the-shelf" T細胞更具有商業(yè)化的潛質(zhì)。
Tabelecleucel目前已完成臨床II期試驗，并在2017年12月11號，在A(yíng)SH年會(huì )公布了產(chǎn)品在EBV+PTLD患者中的expanded access protocol (EAP)中期數據。
1. 臨床II期試驗：顯著(zhù)改善患者總體生存期
HCT-EBV-PTLD患者，利妥昔單抗治療失敗后，其生存期一般為16-56天，Tabelecleucel治療后，HCT-EBV-PTLD/ SOT -EBV-PTLD患者1年總體生存期為61%-68%，顯著(zhù)改善了患者的疾病狀況。同時(shí)，產(chǎn)品沒(méi)有出現藥物相關(guān)的嚴重不良反應，無(wú)CRS。
2.2017ASH年會(huì ):expanded access protocol (EAP)中期數據公布
2017年12月11號，2017ASH年會(huì )公司公布了多中心的Tabelecleucel
臨床數據，數據來(lái)自5名HCT-EBV-PTLD患者和6名 SOT -EBV-PTLD患者，HCT-EBV-PTLD患者中，ORR為80%；SOT -EBV-PTLD患者中，ORR為83%。1年總體生存期為90.0%。同時(shí)并無(wú)嚴重的藥物相關(guān)不良反應，安全性和有效性數據與臨床II期試驗數據一致。
三．Tabelecleucel臨床III期試驗設計
Tabelecleucel臨床III期試驗計劃招募患者105名，包括35名利妥昔單抗治療失敗HCT-EBV-PTLD患者，35名利妥昔單抗單藥治療失敗SOT -EBV-PTLD患者及35名利妥昔單抗聯(lián)合化療失敗SOT -EBV-PTLD患者。干預方式為2×106 cells/kg·周，2周，主要終點(diǎn)為相應率，次要終點(diǎn)為響應時(shí)間、總體生存期等。
目前，藥物已獲得FDA突破性療法認定和孤兒藥資格，藥物將在多個(gè)國家提交臨床試驗申請，同時(shí)藥物也將探索與默沙東keytruda聯(lián)合治療鉑類(lèi)藥物耐藥或是EBV感染相關(guān)的鼻咽癌，藥物開(kāi)發(fā)值得關(guān)注。
參考資料：
1. http://investors.atarabio.com/news-releases/news-release-details/atara-biotherapeutics-announces-fda-clearance-initiate-two-phase
2. http://investors.atarabio.com/static-files/af55731c-f076-4f6d-b732-1512f70fa001
3. http://investors.atarabio.com/news-releases/news-release-details/atara-biotherapeutics-announces-updated-positive-interim-results
作者簡(jiǎn)介：Dopine，注冊執業(yè)藥師，河南省藥學(xué)會(huì )會(huì )員，就職于河南省某三級甲等醫院PIVAS，精于臨床藥學(xué)服務(wù)，專(zhuān)注臨床用藥安全和不合理用藥。對國內外醫藥審評審批政策，研發(fā)動(dòng)態(tài)，新藥注冊審批等長(cháng)期關(guān)注。
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