2025年7月1日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求《細胞治療藥品藥學(xué)變更研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知。該指導原則所涵蓋的細胞治療藥品，是指從人體（包括自體與異體細胞）或人源細胞系獲取的細胞，經(jīng)過(guò)體外一系列精細操作后，再輸入或植入患者體內。這一指導原則的發(fā)布，有效填補了國內在自體CAR-T細胞藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)要求方面的空白，標志著(zhù)我國在細胞治療藥品監管領(lǐng)域邁出了堅實(shí)的一步，為相關(guān)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供了科學(xué)的規范依據。
一、自體CAR-T細胞藥品知多少？
CAR-T細胞是經(jīng)過(guò)基因修飾的T細胞，能識別并結合腫瘤細胞表面的特異性抗原，激活后可直接殺傷腫瘤細胞，還能釋放細胞因子募集其他免疫細胞共同殺傷腫瘤。隨著(zhù)生物醫藥技術(shù)的發(fā)展，CAR-T細胞治療從理論走向現實(shí)，成為腫瘤治療的新手段，已獲得美國FDA、歐盟EMA、WHO等權威機構認可。
二、細胞治療藥品變更研究的特殊性
細胞治療藥品的變更研究需結合其生物學(xué)特性、生產(chǎn)工藝復雜性和技術(shù)發(fā)展動(dòng)態(tài)，采取科學(xué)、前瞻性的策略，確保變更管理的嚴謹性和藥品質(zhì)量的一致性，細胞治療藥品的變更研究具有顯著(zhù)的特殊性，主要體現在以下三個(gè)方面：
1.統籌性規劃與前瞻性計劃
由于細胞治療藥品的活性成分具有高度"個(gè)性化"和"異質(zhì)性"，生產(chǎn)工藝復雜且動(dòng)態(tài)變化，工藝變更對細胞質(zhì)量的影響難以預測。相較于傳統生物制品，其生產(chǎn)物料、工藝、設備及分析方法的變更可能更大程度地影響藥品質(zhì)量。此外，細胞治療藥品的質(zhì)量分析技術(shù)受限，可比性研究可能不足以確認變更后的安全性和有效性，需結合新技術(shù)（如基因修飾、自動(dòng)化生產(chǎn)）的風(fēng)險評估。因此，建議在研發(fā)階段預判變更，制定前瞻性研究計劃，并在上市后結合持續改進(jìn)需求統籌推進(jìn)變更管理。
2.細胞樣品異質(zhì)性和稀缺性的研究策略
細胞治療藥品的質(zhì)量易受供者個(gè)體差異影響，自體細胞治療藥品的樣品稀缺，難以建立標準品/對照品?？杀刃匝芯啃杩紤]供者差異、原材料變異性及工藝代表性，必要時(shí)采用健康供者樣品或相同供者來(lái)源的分裝細胞進(jìn)行頭對頭研究。研究方法應結合統計學(xué)分析，合理設定批次數量，并關(guān)注關(guān)鍵生物學(xué)屬性和拓展表征屬性。
3.全生產(chǎn)流程變更風(fēng)險評估及控制
細胞治療藥品的變更風(fēng)險分析受限于現有科學(xué)認知和生產(chǎn)經(jīng)驗，如無(wú)菌控制變更可能直接影響微生物安全性，工藝變更可能永久改變細胞特性（如T細胞耗竭、干細胞分化能力）。此外，細胞對貯存和操作條件敏感，涉及儲存、運輸等變更均可能影響穩定性。因此，需基于科學(xué)理論和實(shí)驗數據全面評估風(fēng)險，開(kāi)展全過(guò)程可比性研究（原材料、中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品質(zhì)量對比），并制定動(dòng)態(tài)風(fēng)險控制措施，確保變更后產(chǎn)品質(zhì)量可控。
三、自體細胞治療藥品上市后階段不同類(lèi)別變更情形分析
自體細胞治療藥品因其復雜性與個(gè)體化特征，在上市后階段，變更管理是保障產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的重要環(huán)節。變更貫穿生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)工藝、原材料、檢測方法等多方面，不同變更帶來(lái)的風(fēng)險與影響程度差異顯著(zhù)?；诖?，可將變更分為重大變更、中等變更、微小變更三大類(lèi)別。以下將詳細列舉各風(fēng)險等級變更的具體情形，以期為自體細胞治療藥品上市后變更管理提供清晰指引，確保變更在可控范圍內進(jìn)行，持續為患者提供高質(zhì)量的治療產(chǎn)品。
參考文獻：
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