AI與類(lèi)器官為何取代小白鼠？

　　自1938年聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案（FDCA）實(shí)施以來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗一直是新藥進(jìn)入臨床試驗及獲批的前置條件。該法案要求藥物在進(jìn)入人體試驗前，必須在動(dòng)物身上進(jìn)行安全性和有效性測試，通常需在嚙齒動(dòng)物（如大鼠或小鼠）和非嚙齒動(dòng)物（如狗或猴子）身上分別開(kāi)展。長(cháng)期以來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗在藥物研發(fā)流程中扮演著(zhù)不可或缺的核心角色，為藥物安全性和有效性評估提供了重要數據。

　　隨著(zhù)2022年FDAModernizationAct2.0的通過(guò)，這一局面迎來(lái)重大變革。該法案取消了聯(lián)邦對新藥必須進(jìn)行動(dòng)物試驗的強制要求，將法規中對“動(dòng)物”的強制性引用替換為“非臨床”測試方式。這一轉變意義深遠，它為新方法學(xué)（NAMs），如人工智能、計算模型、人體細胞系和類(lèi)器官等技術(shù)在藥物研發(fā)中的應用掃除了立法障礙，標志著(zhù)藥物研發(fā)理念從單純依賴(lài)動(dòng)物實(shí)驗向多元化、更具人源化的非臨床測試轉變，開(kāi)啟了“非臨床優(yōu)先”的新篇章。

　　在實(shí)際應用中，AI可以快速處理大量化合物數據，識別潛在的毒性模式，這是傳統動(dòng)物實(shí)驗難以企及的。例如，一些AI模型能夠在短時(shí)間內對成千上萬(wàn)種化合物進(jìn)行初步篩選，預測其可能的毒性，大大提高了藥物研發(fā)早期階段的效率，幫助研究人員快速排除毒性風(fēng)險高的化合物，聚焦更有潛力的藥物候選物。

　　類(lèi)器官是利用成體干細胞或多能干細胞在體外三維培養形成的，具有與人體相應器官部分特定功能和結構的細胞聚集體。它能夠在體外模擬人體器官的發(fā)育和形成過(guò)程，在藥物研發(fā)和安全性評估中發(fā)揮重要作用。以肝臟類(lèi)器官為例，它由肝臟干細胞分化而來(lái)，具備肝臟的一些關(guān)鍵細胞類(lèi)型，如肝細胞、肝星狀細胞等，這些細胞在三維環(huán)境中自組織形成類(lèi)似肝臟的微小結構，能夠模擬肝臟的代謝、解毒等功能。

　　相較于動(dòng)物實(shí)驗，類(lèi)器官更能反映人體生理特征。一方面，類(lèi)器官來(lái)源于人體細胞，避免了動(dòng)物與人類(lèi)之間的物種差異，減少了因物種生理差異導致的藥物反應不一致問(wèn)題。另一方面，類(lèi)器官可以直接模擬人體器官的微環(huán)境和細胞間相互作用，為研究藥物在人體器官內的代謝、毒性和療效提供了更真實(shí)的模型。比如在測試抗癌藥物時(shí)，腫瘤類(lèi)器官能夠更精準地模擬腫瘤細胞對藥物的反應，幫助研究人員篩選出更有效的治療方案，而動(dòng)物實(shí)驗可能因動(dòng)物腫瘤模型與人類(lèi)腫瘤的差異，導致篩選結果與臨床實(shí)際情況存在偏差。

　　藥企的“生存法則”巨變

　　隨著(zhù)FDA政策的轉向，藥企紛紛加大在A(yíng)I藥物研發(fā)平臺和類(lèi)器官工廠(chǎng)的投入。許多大型藥企開(kāi)始建立內部的AI研發(fā)團隊，致力于開(kāi)發(fā)和優(yōu)化基于A(yíng)I的藥物毒性預測模型。如諾華（Novartis）與多家AI企業(yè)合作，利用機器學(xué)習算法分析海量的藥物分子數據和臨床前研究數據，構建了高精度的毒性預測模型，大大提高了早期藥物篩選的效率和準確性。

　　在類(lèi)器官技術(shù)方面，藥企投資建設先進(jìn)的類(lèi)器官培養設施，以滿(mǎn)足藥物研發(fā)對高質(zhì)量類(lèi)器官模型的需求。例如，賽諾菲（Sanofi）與類(lèi)器官技術(shù)公司達成合作，建立類(lèi)器官工廠(chǎng)，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)針對多種疾病的類(lèi)器官模型，用于藥物篩選和毒性測試。這些模型能夠模擬人體器官的生理功能和病理狀態(tài)，為藥物研發(fā)提供了更真實(shí)、有效的測試平臺。

　　在采用新方法的初期，藥企面臨著(zhù)較高的成本投入。技術(shù)研發(fā)需要大量的資金用于算法開(kāi)發(fā)、數據收集與標注、模型訓練與優(yōu)化；設備采購方面，建設類(lèi)器官工廠(chǎng)需要購置先進(jìn)的細胞培養設備、生物反應器、成像系統等；人員培訓則要求藥企培養或引進(jìn)既懂生物學(xué)又熟悉AI技術(shù)的復合型人才，這些都增加了企業(yè)的運營(yíng)成本。

　　從長(cháng)期來(lái)看，新方法有望顯著(zhù)降低研發(fā)成本。以動(dòng)物實(shí)驗為例，傳統動(dòng)物實(shí)驗需要耗費大量資金用于實(shí)驗動(dòng)物的購買(mǎi)、飼養、管理以及動(dòng)物實(shí)驗設施的維護。據統計，動(dòng)物實(shí)驗成本在藥物研發(fā)總成本中占比可達20%-30%。而采用AI和類(lèi)器官技術(shù)后，可大幅減少動(dòng)物實(shí)驗的需求，從而降低這部分成本。新方法還能通過(guò)提高藥物研發(fā)的成功率，縮短研發(fā)周期，進(jìn)一步降低成本。例如，AI技術(shù)能夠快速篩選出更有潛力的藥物候選物，減少后期臨床試驗失敗帶來(lái)的巨大損失，從整體上提高研發(fā)效率，實(shí)現降本增效。

　　PETA等動(dòng)物保護組織對FDA取消動(dòng)物試驗的政策表示熱烈歡迎，認為這是動(dòng)物福利事業(yè)的重大勝利。PETA指出，傳統動(dòng)物實(shí)驗對動(dòng)物造成了極大的痛苦和傷害，新政策的實(shí)施將減少這種不必要的動(dòng)物苦難，推動(dòng)科研向更人道的方向發(fā)展。

　　藥企敏銳地捕捉到這一倫理趨勢，積極利用減少動(dòng)物實(shí)驗的舉措進(jìn)行品牌宣傳。一些藥企發(fā)布社會(huì )責任報告，強調自身在推動(dòng)動(dòng)物福利和科技創(chuàng )新方面的努力，樹(shù)立注重倫理道德和可持續發(fā)展的企業(yè)形象。如葛蘭素史克（GSK）在其宣傳活動(dòng)中，突出展示公司在采用非動(dòng)物實(shí)驗技術(shù)方面的成果，強調對動(dòng)物福利的關(guān)注，贏(yíng)得了消費者和投資者的認可，提升了品牌的美譽(yù)度和市場(chǎng)競爭力。

　　FDA的“監管黑洞”

　　在特朗普時(shí)代，FDA經(jīng)歷了大規模裁員，約4500名員工被裁減，這對其監管能力造成了嚴重沖擊。這些被裁員工涵蓋了多個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域，包括藥品審評、醫療器械評估、毒理學(xué)研究等，導致FDA在專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗方面出現巨大斷層。許多經(jīng)驗豐富的審評人員和科研專(zhuān)家的離開(kāi)，使得FDA在處理復雜的藥品和醫療器械申請時(shí)，面臨人手不足和專(zhuān)業(yè)能力欠缺的困境。

　　為應對技術(shù)轉型帶來(lái)的人才需求，FDA采取了一系列措施。在招聘方面，加大了對具有AI、機器學(xué)習、生物信息學(xué)等新興技術(shù)背景人才的招募力度，通過(guò)提高薪酬待遇、提供良好的職業(yè)發(fā)展機會(huì )等方式，吸引優(yōu)秀人才加入。在培訓上，開(kāi)展內部培訓項目，組織員工參加相關(guān)技術(shù)培訓課程和學(xué)術(shù)研討會(huì )，提升現有員工對新技術(shù)的理解和應用能力。FDA還積極與高校、科研機構合作，建立人才聯(lián)合培養機制，共同培養既懂醫藥法規又熟悉新興技術(shù)的復合型人才，以滿(mǎn)足監管工作的需求。

　　美國生物醫學(xué)研究協(xié)會(huì )（NABR）等組織強烈警告動(dòng)物試驗不可替代。NABR認為，動(dòng)物在模擬復雜生理反應方面具有獨特優(yōu)勢。以心血管疾病研究為例，動(dòng)物的心血管系統與人類(lèi)在結構和功能上有相似之處，能夠在整體水平上模擬疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，包括血液動(dòng)力學(xué)變化、血管重塑等，這些復雜的生理過(guò)程是目前類(lèi)器官和AI模型難以完全模擬的。在長(cháng)期毒性研究中，動(dòng)物可以進(jìn)行長(cháng)達數月甚至數年的觀(guān)察，以評估藥物對機體各器官系統的慢性影響，這對于了解藥物的長(cháng)期安全性至關(guān)重要，而目前的替代技術(shù)在這方面還存在明顯不足。

　　支持新技術(shù)的一方則認為，AI和類(lèi)器官技術(shù)在不斷發(fā)展和完善，其準確性和可靠性正在逐步提高。隨著(zhù)數據量的不斷增加和算法的優(yōu)化，AI模型能夠更精準地預測藥物毒性和療效；類(lèi)器官技術(shù)也在不斷改進(jìn)，通過(guò)構建更復雜的類(lèi)器官模型和微生理系統，能夠更好地模擬人體器官的功能和微環(huán)境。他們相信，隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)一步突破，這些替代方法將能夠滿(mǎn)足藥物研發(fā)和安全性評估的需求，逐漸取代動(dòng)物試驗。

　　藥物研發(fā)的“無(wú)人化”時(shí)代

　　AI和類(lèi)器官等新技術(shù)有望對藥物研發(fā)周期產(chǎn)生革命性影響，從靶點(diǎn)發(fā)現到臨床試驗各階段均能顯著(zhù)加速。在靶點(diǎn)發(fā)現階段，AI憑借強大的數據分析能力，能夠快速處理海量的生物醫學(xué)文獻、基因組數據和蛋白質(zhì)組數據。通過(guò)機器學(xué)習算法，AI可以挖掘疾病相關(guān)的生物標志物和潛在藥物靶點(diǎn)，這一過(guò)程相較于傳統的實(shí)驗方法，效率大幅提升。例如，BenevolentAI公司利用知識圖譜分析科學(xué)文獻和數據庫，發(fā)現JAK1/2抑制劑Baricitinib可能對COVID-19有效，該藥物隨后被FDA緊急授權用于治療重癥患者，這充分展示了AI在靶點(diǎn)發(fā)現方面的高效性。

　　在藥物設計階段，AI能夠根據靶點(diǎn)的結構和性質(zhì)，運用分子對接、虛擬篩選等技術(shù)，快速設計和優(yōu)化藥物分子結構。Exscientia公司首個(gè)AI設計的免疫疾病藥物DSP-1181，從概念到臨床前候選僅用12個(gè)月，而傳統方法需4-5年，大大縮短了藥物設計的時(shí)間。類(lèi)器官技術(shù)則為藥物篩選提供了更接近人體生理環(huán)境的模型，能夠更準確地評估藥物的療效和毒性，減少無(wú)效藥物的研發(fā)時(shí)間。

　　在安全性評價(jià)階段，AI預測毒性和類(lèi)器官模擬人體反應的能力，使得藥物安全性評估更加快速和準確，避免了傳統動(dòng)物實(shí)驗的漫長(cháng)周期和不確定性。臨床試驗階段，AI可通過(guò)分析電子健康記錄等數據，優(yōu)化患者招募和試驗方案設計，提高試驗效率。如輝瑞與IBMWatson合作，在肺癌藥物研發(fā)中用AI分析電子健康記錄，患者招募時(shí)間縮短30%。綜合來(lái)看，新技術(shù)的應用有望使藥物研發(fā)周期從傳統的10-15年縮短至5-7.5年，實(shí)現周期縮短50%的目標，這將極大地加速新藥的上市速度，為患者帶來(lái)更多的治療選擇。

　　參考資料：

      FDA官網(wǎng)