4月10日，美國FDA官網(wǎng)突然發(fā)布的一則指導公告，在醫藥界投下重磅炸彈。FDA宣布，要在單克隆抗體療法和其他藥物的研發(fā)中，用更有效、更貼近人體的實(shí)驗方法取代動(dòng)物實(shí)驗。包括基于人工智能的毒性計算模型、細胞系以及實(shí)驗室環(huán)境下的類(lèi)器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或NAMs數據）。

      事實(shí)上，由于動(dòng)物試驗長(cháng)久以來(lái)的巨大爭議，這并非FDA第一次鼓勵動(dòng)物研究代替方案。早在2022年9月29日，美國參議院通過(guò)了FDA Modernization Act 2.0，這份法案因取消了動(dòng)物實(shí)驗的強制令，而引起業(yè)界廣泛關(guān)注；2023 年，FDA再次更新相關(guān)指南。這一次，按照FDA的說(shuō)法，新方案將立即應用于臨床試驗新藥申請，鼓勵納入NAMs數據。

      由此，也引發(fā)了市場(chǎng)巨震，包括Schrodinger、Recursion 等在內的AI制藥企業(yè)，股價(jià)齊齊飆升，而動(dòng)物臨床&安評為主業(yè)的CRO則應聲暴跌。這一領(lǐng)域的全球龍頭查爾斯河股價(jià)大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內昭衍新藥等CRO同樣大跌。顯然，市場(chǎng)擔憂(yōu)，在FDA的推動(dòng)下，CRO企業(yè)的業(yè)績(jì)邏輯將遭遇顛覆。不可否認的是，FDA朝著(zhù)終止使用實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行藥物測試，邁出了重要一步。

      現實(shí)卻是，現在談取代還為時(shí)過(guò)早。FDA的規劃是，將在未來(lái)一年啟動(dòng)一項試點(diǎn)。研究的結果會(huì )為未來(lái)分階段推出的更廣泛的政策變化和指南更新提供參考。這也意味著(zhù)，替代不會(huì )那么快到來(lái)。畢竟，替代動(dòng)物試驗，需要的是一場(chǎng)漸進(jìn)式革命，盡管業(yè)內在前期已經(jīng)進(jìn)行了很多的探索，后續仍需較為漫長(cháng)的時(shí)間，深入研究、積累數據和廣泛驗證。當然，在這條道路上，每一步的探索和嘗試，都值得關(guān)注。

　　一、FDA重構百年規則

　　FDA最新公告揭示的，不僅是臨床技術(shù)路線(xiàn)更迭的趨勢，更是一場(chǎng)監管哲學(xué)的革命。

　　由于動(dòng)物試驗，幾乎是當今世界最有爭議的話(huà)題之一。這是目前新藥開(kāi)發(fā)必經(jīng)的臨床前驗證過(guò)程，是推進(jìn)人類(lèi)醫學(xué)與生命科學(xué)發(fā)展的必要的“惡”。某種程度上，動(dòng)物試驗≈臨床前實(shí)驗，其重要性不言而喻。

　　但在過(guò)去很多年里，動(dòng)物試驗一直受到挑戰。

　　挑戰首先來(lái)自倫理方面的爭議。有數據顯示，每年約有1億只脊椎動(dòng)物在世界各地進(jìn)行實(shí)驗；與此同時(shí)，有許多營(yíng)利性的公司每年飼養與銷(xiāo)售幾千萬(wàn)只的試驗動(dòng)物，借以獲取利潤。數字背后，是倫理的拷問(wèn)和公眾對動(dòng)物權益的擔憂(yōu)。

　　臨床試驗的高失敗率進(jìn)一步加劇了這種拷問(wèn)與擔憂(yōu)。公眾對動(dòng)物試驗的辯論愈發(fā)激烈，越來(lái)越多的人開(kāi)始呼吁減少甚至禁止以動(dòng)物為代價(jià)的實(shí)驗。

　　而過(guò)去幾年，在社會(huì )各界的殷切敦促下，監管的態(tài)度已經(jīng)有所轉變。

　　2022年9月29日，美國參議院通過(guò)了FDA Modernization Act 2.0，曾引起業(yè)界廣泛關(guān)注。核心原因在于，原先法案中“動(dòng)物（animal）試驗”被替換為“非臨床測試和試驗（nonclinical tests and studies）”。

　　所謂“非臨床測試和試驗”，是基于細胞的分析、器官芯片和微生理系統、計算機模型、其他基于非動(dòng)物或人類(lèi)生物學(xué)的方法和動(dòng)物試驗。

　　也就是說(shuō)，不再局限于動(dòng)物實(shí)驗，還可以采用細胞實(shí)驗、生化實(shí)驗等手段。這些替代方案均可用于申請FDA的豁免，以評估臨床前階段的藥物安全性和有效性。

　　2023年，FDA更新指南，鼓勵開(kāi)發(fā)商采用NAMs，但仍要求提供與傳統動(dòng)物試驗可比的數據。

　　這一次，FDA則要求在單克隆抗體療法和其他藥物的研發(fā)中，用更有效、更貼近人體的實(shí)驗方法取代動(dòng)物試驗。

　　按照FDA的要求，將通過(guò)一系列方法減少、改進(jìn)或可能取代，包括基于人工智能的毒性計算模型、細胞系以及實(shí)驗室環(huán)境下的類(lèi)器官毒性測試（即所謂的“新方法論”或 NAMs 數據）。并且，FDA表示新方案將立即應用于臨床試驗新藥申請，鼓勵納入NAMs數據。

　　用FDA新任局長(cháng)的話(huà)說(shuō)，通過(guò)利用基于人工智能的計算模型、基于人體器官模型的實(shí)驗室測試以及真實(shí)世界的人類(lèi)數據，我們能夠更快、更可靠地為患者提供更安全的治療，同時(shí)降低研發(fā)成本和藥品價(jià)格。

　　二、AI狂歡與CRO寒冬

　　FDA這則公告發(fā)布后，資本市場(chǎng)上演了冰火兩重天的一幕。

　　Schrodinger、Recursion 等在內的AI制藥企業(yè)，股價(jià)大漲20%。核心在于，FDA明確指出，在單克隆抗體安全性評估中替代動(dòng)物實(shí)驗的關(guān)鍵益處：

　　高級計算機模擬：該路線(xiàn)圖鼓勵開(kāi)發(fā)者利用計算機建模和人工智能來(lái)預測藥物的行為。例如，軟件模型可以模擬單克隆抗體在人體內的分布情況，并根據這種分布以及藥物的分子組成可靠地預測副作用。我們相信這將大大減少動(dòng)物試驗的需求。

　　基于人體的實(shí)驗室模型： FDA將推動(dòng)使用實(shí)驗室培養的人體“類(lèi)器官”和器官芯片系統來(lái)測試藥物安全性，這些系統能夠模擬人體器官，如肝臟、心臟和免疫器官。這些實(shí)驗能夠揭示在動(dòng)物身上可能輕易被忽視的毒性效應，從而為了解人體反應提供更直接的窗口。

　　也就是說(shuō)，市場(chǎng)預期在FDA的推動(dòng)下，AI模擬實(shí)驗作為動(dòng)物實(shí)驗的替代方案，以及類(lèi)器官等手段會(huì )迎來(lái)需求的上升。

　　AI笑了，CRO哭了，以動(dòng)物臨床&安評為主業(yè)的公司應聲倒地。

　　這一領(lǐng)域的全球龍頭查爾斯河股價(jià)大跌28%，Inotiv則暴跌50%；國內昭衍新藥等CRO同樣大跌。顯然，市場(chǎng)擔憂(yōu)，在FDA的推動(dòng)下，CRO企業(yè)的業(yè)績(jì)邏輯將遭遇顛覆。

　　作為臨床前CRO巨頭，藥物發(fā)現和安全性評價(jià)業(yè)務(wù)是查爾斯河最大的收入來(lái)源。不僅為客戶(hù)提供安評服務(wù)，查爾斯河本身也是實(shí)驗動(dòng)物的主要供應商。據《華爾街日報》早期報道，實(shí)驗室研究中使用的每?jì)芍粍?dòng)物中就有一只來(lái)自查爾斯河。

　　盡管在FDA正式發(fā)布通知之前，查爾斯河就因動(dòng)物實(shí)驗爭議、柬埔寨猴子供應商非法進(jìn)口動(dòng)物等問(wèn)題，2024年便對外宣布啟動(dòng)替代方法推進(jìn)項目。

　　按照查爾斯河的說(shuō)法，過(guò)去4年其已經(jīng)為此投入了2億美元，接下來(lái)5年還將投入3億美元。而最新的替代項目，則是希望通過(guò)投資人工智能解決方案來(lái)尋找藥物候選分子，并與政策制定者合作，推動(dòng)動(dòng)物替代實(shí)驗方案獲得監管機構的更廣泛接受。

　　然而，面對這場(chǎng)監管發(fā)起的“革命”，查爾斯河依然難以逃過(guò)暴跌。

　　三、替代方案的火熱與現實(shí)

　　目前來(lái)看，市場(chǎng)的擔憂(yōu)無(wú)疑是被過(guò)度放大了。

　　核心在于，盡管FDA朝著(zhù)終止使用實(shí)驗動(dòng)物進(jìn)行藥物測試，邁出了重要一步。但現實(shí)卻是，現在談取代還為時(shí)過(guò)早。

　　不只是查爾斯河，隨著(zhù)信息技術(shù)、測序技術(shù)、機器學(xué)習、細胞培育技術(shù)作為底層工具發(fā)展迅猛，尋找動(dòng)物實(shí)驗的替代方案早就成為了科研領(lǐng)域的新趨勢。

　　最火熱的方向，也正是AI模擬試驗以及類(lèi)器官和器官芯片。

　　以類(lèi)器官為例，這指的是一種利用干細胞、祖細胞等在體外培養出的3D細胞培養物并具有一定的空間結構組織類(lèi)似物，并具有類(lèi)似器官功能的模型。

　　類(lèi)器官培養與細胞培養不同的地方在于3D，細胞培養往往會(huì )出現貼壁生長(cháng)，而類(lèi)器官培養中，基質(zhì)膠起到重要作用，它會(huì )形成一個(gè)立體結構，細胞就會(huì )在基質(zhì)膠上生長(cháng)，形成一定的三維結構，比如成管、成瘤等等。

　　其最大的優(yōu)點(diǎn)在于，能在短時(shí)間內構建出高度模擬人體內真實(shí)情況的體外培養模型。因此，這也是測試藥物治療癌癥和其他疾病的主流替代選擇。

　　比如，美國南加州大學(xué)干細胞中心的研究人員利用人類(lèi)多能干細胞(hPSC)培養腎臟類(lèi)器官，以確定治療常染色體顯性多囊腎病的潛在藥物。

　　盡管近些年來(lái)，類(lèi)器官研究取得了巨大的進(jìn)展，但仍面臨不少的不足和缺陷。比如異質(zhì)性，再比如其缺乏血管化結構、缺乏免疫細胞、器官系統化程度低等問(wèn)題。針對這些問(wèn)題，國內外企業(yè)也正在加快攻堅的步伐。

　　器官芯片則更進(jìn)一步，以類(lèi)器官為基礎，在芯片上構建三維的人體器官生理微系統。

　　2022年8月，FDA批準了全球首個(gè)完全基于器官芯片研究獲得臨床前數據的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗。這被視為器官芯片實(shí)驗，首次取代傳統動(dòng)物實(shí)驗，并正式被官方認可的標志性事件。

　　但器官芯片成功應用于IND申請有兩個(gè)重要前提。其一，NCT04658472此前已被FDA批準用于其他適應證，已有安全性數據作為支撐，而器官芯片只是提供了新適應證的臨床前療效數據，并非完全取代動(dòng)物實(shí)驗；

　　其二，FDA批準該新藥臨床試驗的適應證屬于罕見(jiàn)病。而罕見(jiàn)病常因缺乏有效模擬病癥的動(dòng)物模型而難以開(kāi)發(fā)治療藥物。

　　出于技術(shù)和監管的種種限制，現在的替代方法只能針對部分產(chǎn)品，并不能覆蓋所有的品類(lèi)，所以極端的替代也并不現實(shí)。

　　就目前來(lái)說(shuō)，所有的替代方案尚需深入研究、積累數據和廣泛驗證。當然，這場(chǎng)醞釀了幾十年的科學(xué)革命與倫理博弈，已經(jīng)徹底拉開(kāi)了重構藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的序幕，所有局中人都不得不走一步，看三步。

　　總結

　　過(guò)去幾年，FDA就開(kāi)始參與并指導相關(guān)替代方案的開(kāi)發(fā)，并與研究者共同發(fā)表了多篇文章。對于任何監管機構來(lái)說(shuō)，科學(xué)始終是其決策的基礎。

　　而站在藥企的角度，在監管機構放寬要求的背景下，藥企確實(shí)有動(dòng)力少做一點(diǎn)動(dòng)物毒理實(shí)驗。

　　不過(guò)，在替代方案成熟之前，藥企也未必會(huì )真正放棄動(dòng)物實(shí)驗，因為臨床失敗的代價(jià)，要遠遠高于現有的CRO費用。

　　這意味著(zhù)，零動(dòng)物時(shí)代不會(huì )突然降臨，無(wú)論監管還是企業(yè)，都需要持續的技術(shù)探索。

　　科技進(jìn)步始終是動(dòng)物實(shí)驗替代方法得以發(fā)展的驅動(dòng)力量。而動(dòng)物替代所解決的問(wèn)題遠不只是動(dòng)物福利問(wèn)題。此前，FDA指出，替代方法在評估潛在毒性、風(fēng)險、安全性和有效性方面的價(jià)值，同時(shí)有助于揭示疾病機制。

　　這意味著(zhù)，立足長(cháng)遠，我們需要的則是更高效、更精準和更仁慈的替代方法進(jìn)行試驗。而這一切，不僅需要科學(xué)進(jìn)步的驅動(dòng)，還需要時(shí)間的充分驗證。