一、小細胞癌的新期待
在DLL3靶點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域，引領(lǐng)發(fā)展的是海外科學(xué)家。
該靶點(diǎn)已經(jīng)有超20年的研究開(kāi)發(fā)歷史，2006年Ayyanan等人發(fā)現增加的Wnt信號通過(guò)Notch依賴(lài)機制觸發(fā)人類(lèi)乳腺上皮細胞的腫瘤轉化，揭示了DLL3在腫瘤發(fā)生中的作用。
DLL3作為一種附著(zhù)在細胞表面的單次跨膜蛋白，屬于Notch配體家族中的一員，驅動(dòng)小細胞肺癌（SCLC）疾病進(jìn)展和腫瘤細胞存活。
Notch信號通路積極參與了SCLC的NE分化、NE可塑性、細胞增殖、腫瘤亞型轉移等特征，如EMT和化療耐藥；配體DLL3通過(guò)和Notch受體結合，抑制Notch信號通路，與SCLC細胞增殖、遷移和侵襲能力的增強密切相關(guān)。
由于DLL3在80%的SCLC患者中高表達，而在正常組織中少量表達甚至不表達，這為靶向治療提供了較好的解決方案?？紤]到SCLC極大的臨床未滿(mǎn)足需求，入局者不在少數，并且不少藥企對其寄予厚望。
2016年，艾伯維以58億美元收購S(chǎng)temcentrx管線(xiàn)中的DLL3 ADC產(chǎn)品Rova-T，推動(dòng)DLL3靶點(diǎn)關(guān)注度的持續提升。遺憾的是，由于分子缺陷，讓Rova-T在臨床試驗中表現不佳，2019年艾伯維停止研發(fā)Rova-T。
艾伯維的折戟，一度讓DLL3的熱度降了下來(lái)。但是后來(lái)者，并沒(méi)有放棄這場(chǎng)DLL3的研發(fā)突圍。直到2024年，安進(jìn)的CD3/DLL3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準上市，DLL3靶點(diǎn)的大時(shí)代，也正式開(kāi)啟。
二、仍有超越空間
Tarlatamab成為了顛覆者。
在美國，tarlatamab獲批用于治療2L+ES-SCLC，打破了該領(lǐng)域只有PD-L1新機制藥物的窘境，為患者帶來(lái)了新選擇。
從注冊臨床結果來(lái)看，基于其突出的療效數據，經(jīng)治SCLC患者對于tarlatamab有持續的響應和顯著(zhù)的生存獲益。
第一年的銷(xiāo)售額，也凸顯了tarlatamab的前景。在一個(gè)適應癥獲批的情況下，上市首年（2個(gè)季度）銷(xiāo)售額已經(jīng)達到1.15億美元。
目前，tarlatamab在小細胞癌領(lǐng)域的期待，不只是作為末線(xiàn)療法，其同時(shí)開(kāi)展了二線(xiàn)、一線(xiàn)療法的頭對頭實(shí)驗。如果最終tarlatamab拿出驚艷的結果，無(wú)疑可以覆蓋更多前線(xiàn)的SCLC患者，對應更廣闊的市場(chǎng)前景。
不過(guò)，即使作為DLL3靶點(diǎn)的FIC藥物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。
一方面，療效并不是終點(diǎn)。Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨床試驗中的客觀(guān)緩解率（ORR）為40%，這意味著(zhù)，相當一部分患者群體并不能有效響應。
另一方面，安全性問(wèn)題是tarlatamab難以回避的話(huà)題。由于其機制的特殊性，tarlatamab存在包括嚴重或致命的細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)毒性在內的副作用。3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%；49%的患者發(fā)生了CRS，其中26%為嚴重情況，7%發(fā)生了免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性（ICANs）。這些副作用不僅會(huì )限制其在二線(xiàn)治療適應癥的使用，更會(huì )限制其在一線(xiàn)治療SCLC的探索。
與此同時(shí)，tarlatamab的給藥存在很大的不便。由于CRS問(wèn)題的存在，tarlatamab采用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時(shí)間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，并且配有警報器。
除此之外，患者需要在第一次給藥后，留在醫療中心至少一小時(shí)以進(jìn)行監測，確保毒副作用不會(huì )危及患者生命。由于給藥過(guò)程繁瑣，即使對于大型癌癥中心來(lái)說(shuō)，患者也需要住院，美國的社區醫生使用tarlatamab存在一定困難。
以上種種因素，決定著(zhù)超越tarlatamab，將會(huì )是DLL3領(lǐng)域永不過(guò)時(shí)的話(huà)題。
三、靜待中國藥企攪局
顛覆與被顛覆，時(shí)刻都有可能在創(chuàng )新藥領(lǐng)域上演。
放眼全球，希望顛覆tarlatamab的選手不在少數，而中國藥企正在成為不容忽視的力量。從雙抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶點(diǎn)的上市藥企，就超過(guò)10家。而從一系列進(jìn)展來(lái)看，中國藥企也在試圖告訴市場(chǎng)，他們確實(shí)是有競爭力的選手。
2023年11月13日，諾華宣布引進(jìn)傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但總交易額超10億美元，僅首付款就達到1億美元，這足以體現諾華對這款中國分子的高期待。
而2024年以來(lái)，中國藥企更是在DLL3靶點(diǎn)領(lǐng)域動(dòng)作連連。去年10月24日，再鼎醫藥公布了DLL3 ADC藥物ZL-1310用于廣泛期小細胞肺癌的數據，進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域的熱度。
1a期臨床研究數據數據顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現出抗腫瘤活性，ORR達到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310納入所有患者均在接受標準含鉑化療后出現進(jìn)展，92%的患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后出現進(jìn)展，56%的患者此前至少接受過(guò)兩種治療但均失敗，即大部分都是末線(xiàn)患者，幾乎無(wú)藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀(guān)的數據，無(wú)疑值得期待。
而此后，恒瑞醫藥和信達生物的交易，更是進(jìn)一步告訴市場(chǎng)中國分子的潛力。
12月末，恒瑞醫藥牽手IDEAYA Biosciences，后者獲得DLL3 ADC創(chuàng )新藥SHR-4849中國地區以外的權益，代價(jià)是將向恒瑞醫藥支付7500萬(wàn)美元的首付款，研發(fā)里程碑款累計不超過(guò)2億美元，銷(xiāo)售里程碑款累計不超過(guò)7.7億美元，以上潛在付款總額可達10.45億美元。
2025年初，信達生物則將DLL3 ADC藥物IBI3009的全球權益授予羅氏，獲得8000萬(wàn)美元的首付款，和最高達10億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及未來(lái)基于全球年度銷(xiāo)售凈額的梯度式銷(xiāo)售提成。
從再鼎醫藥的臨床數據公布，再到恒瑞醫藥、信達生物的接連出海，證明了中國藥企在DLL3 ADC領(lǐng)域的攪局能力。而同時(shí)，在CAR-T、多抗領(lǐng)域，中國分子也有可能進(jìn)一步帶來(lái)重磅交易。
實(shí)現從 “跟跑” 到 “并跑” 甚至 “領(lǐng)跑” 的轉變，這是中國藥企在DLL3靶點(diǎn)正在講述的故事。這證明了，中國藥企“非線(xiàn)性超車(chē)”的創(chuàng )新可能。
盡管這場(chǎng)競賽的終點(diǎn)尚未到來(lái)，仍然充滿(mǎn)不確定與風(fēng)險，但一個(gè)明確的信號已然浮現——在靶點(diǎn)創(chuàng )新的深水區，中國力量正在改寫(xiě)行業(yè)秩序。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
