海外的臨床結果，能否達到中國早期試驗的承諾？
這是所有引進(jìn)中國分子藥企需要回答的問(wèn)題，也是中國藥企迫切需要知道的答案。但很遺憾，結果并不是那么讓人滿(mǎn)意。
最新給出回答的是Corbus Pharmaceuticals。在A(yíng)SCO泌尿生殖系統癌癥研討會(huì )上，Corbus公布了引進(jìn)自石藥集團的Nectin-4 ADC CRB-70第一個(gè)西方臨床結果。
雖然總客觀(guān)緩解率（ORR）與石藥集團國內臨床數據相似，并且安全性得到了提升，但是市場(chǎng)仍然不買(mǎi)賬：
數據公布后，Corbus盤(pán)中股價(jià)跌幅一度超15%。
有類(lèi)似遭遇的不只是Corbus，還包括Elevation。
去年8月6日，Elevation公布了Claudin18.2 ADC藥物EO-3021的臨床結果：與此前的數據相比，EO-3021的療效“大滑坡”。
在該消息的影響下，Elevation單日股價(jià)暴跌63.37%。
而EO-3021也是來(lái)自石藥集團的出海分子?？雌饋?lái)，石藥集團在出海浪潮中占得先機，但接連的海外臨床數據翻車(chē)，也著(zhù)實(shí)有些水逆。
這也提醒我們，中國創(chuàng )新藥的出海敘事，正在經(jīng)歷一場(chǎng)關(guān)鍵的壓力測試。
/ 01 /
喜憂(yōu)參半的CRB-701
客觀(guān)來(lái)說(shuō)，CRB-701的表現并不算不及預期。
石藥集團在中國開(kāi)展的1期臨床，初步ORR是28%；而Corbus在海外開(kāi)展的1期臨床，初步ORR是27%?？梢哉f(shuō)，兩個(gè)數據是基本接近的。
當然，兩者數據無(wú)法直接對比，因為石藥集團、Corbus設計的臨床差異較大。相比于石藥集團，Corbus的入組條件更寬松，不限制Nectin-4表達，而石藥集團則需要Nectin-4表達。
另外，Corbus的臨床入組患者也更為多樣。中國臨床主要是尿路上皮癌、宮頸癌；而海外臨床則包含尿路上皮癌、宮頸癌、頭頸癌、子宮內膜癌患者；兩個(gè)臨床的劑量組也不完全相同，石藥集團的中國臨床設置了7個(gè)劑量組，而Corbus只有4個(gè)。
這種情況，將兩個(gè)臨床結果直接拿來(lái)對比，顯得并不客觀(guān)。
不過(guò)，我們也能從細節中看到，CRB-701結果是喜憂(yōu)參半。
喜的是，CRB-701有望解鎖更多適應癥。在7例頭頸癌患者中，CRB-701的ORR達到57%，相比于FIC藥物Padcev（23.9%）有潛在優(yōu)勢。
同時(shí)，在試驗中實(shí)施了專(zhuān)門(mén)介導眼部不良事件的主動(dòng)方案，任何級別的眼毒性從中國研究的66%降低到38%，安全性問(wèn)題得到了改善。
但是，隱憂(yōu)也不容忽視。
隱憂(yōu)之一是，CRB-701在尿路上皮癌的數據似乎出現了滑坡。中國臨床ORR數據為44%，而海外臨床ORR數據為25%。兩者雖然無(wú)法比較，因為入組條件不同，但也反映出，在放寬Nectin-4表達的情況下，CRB-701在尿路上皮癌的療效可能降低。
這一信息必須關(guān)注。畢竟，當前Nectin-4 ADC的競爭日漸白熱化，部分藥企卷到了低表達人群。例如，Innate的分子IPH4502就不會(huì )前瞻性地選擇患者進(jìn)行Nectin-4表達。如果CRB-701在低表達患者群體的效果不如競爭對手，那么天花板也自然會(huì )打折扣。
另外，海外臨床數據似乎顯示，CRB-701似乎在接受Padcev治療的尿路上皮膀胱癌患者中沒(méi)有活性。這一隱憂(yōu)同樣讓人焦慮。
鑒于Padcev當前的主導地位，其他Nectin-4參與者在膀胱癌中的卡位，可能需要從Padcev耐藥患者群體開(kāi)始。如果CRB-701無(wú)法勝任這一點(diǎn)，那么競爭力也會(huì )被進(jìn)一步削弱。
也正因此，市場(chǎng)對于CRB-701的最新臨床數據，憂(yōu)大于喜，選擇用腳投票。
/ 02 /
EO-3021的滑鐵盧
相比于Elevation，Corbus或許還是幸運的存在。至少，其引進(jìn)的石藥集團的Nectin-4 ADC CRB-701，還有回轉余地。
而Elevation，則遭到了致命打擊。Elevation引進(jìn)的Claudin18.2 ADC藥物EO-3021，在中國臨床中展現出減毒增效的潛力。
與傳統的MC連接子不同，EO-3021采用了經(jīng)過(guò)工程設計的谷氨酰胺轉移酶定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，通過(guò)催化抗體上的谷氨酰胺殘基與NH2-PEG3-VC-PABC連接子的偶聯(lián)，實(shí)現了精準的定點(diǎn)偶聯(lián)。
與同類(lèi)ADC藥物相比，這種技術(shù)改進(jìn)使得EO-3021的完整ADC暴露量更高，游離毒素更低，理論上能夠大程度地提高療效并提供更好的安全性。
根據石藥集團開(kāi)展的1期臨床，在給藥劑量范圍內，顯示出良好的安全性和耐受性，并且在針對Claudin18.2陽(yáng)性胃癌后線(xiàn)治療人群中，達到了47.1%的ORR和64.7%的疾病控制率（DCR）。
值得注意的是，這一結果由于對入組患者的Claudin18.2表達水平?jīng)]有特定要求，因而顯得尤為引人注目。因為FIC藥物Zolbetuximab，只對Claudin18.2高表達（≥75%）的患者有效。
然而，根據Elevation公司公布的海外臨床數據，EO-3021的預期有所走低。
首先，治療效果顯著(zhù)下降。Elevation的最新數據顯示，在15名胃癌患者中，ORR僅為20%，與之前的臨床結果相比，出現了大幅下降。
其次，藥物的安全性看起來(lái)并不突出。臨床試驗共設置了1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、2.9mg/kg四個(gè)劑量組，但在2.9mg/kg的高劑量組中，6名患者中有4例出現了劑量限制性毒性（DLT），導致劑量被嚴格限制，后續臨床試驗只能使用2.0mg/kg或2.5mg/kg的劑量。
因此，在上述臨床數據公布后，Elevation的股價(jià)遭受重創(chuàng )，跌幅超過(guò)60%，市值幾乎歸零。
/ 03 /
崛起縮影與試煉場(chǎng)
石藥集團這兩款分子的“出海”歷程，既是國產(chǎn)創(chuàng )新藥崛起的縮影，也讓我們意識到，臨床數據大考是中國藥企全球化進(jìn)程中必經(jīng)的試煉場(chǎng)：
將中國臨床結果，復制到海外并沒(méi)有那么容易。
一方面，這與創(chuàng )新藥客觀(guān)存在的研發(fā)規律有關(guān)——九死一生本身就是創(chuàng )新藥研發(fā)的特點(diǎn)。當前，出海的分子主要是早期分子，因此面臨的變數自然也會(huì )更多。
正如Corbus、Elevation那樣，兩者引進(jìn)的分子都是極為早期的管線(xiàn)，他們本身也是在賭石，所以不管結果如何都是可以接受的。
與此同時(shí)，從中國到海外又涉及到諸多變量，要想完全復制臨床結果，必然也不現實(shí)。換句話(huà)說(shuō)，面對結果的差異，我們需要客觀(guān)看待。
而石藥集團的接連水逆，也在進(jìn)一步提醒中國藥企，在出海過(guò)程中，需要充分考慮這些差異與變量，才能確保其創(chuàng )新藥能夠在海外市場(chǎng)獲得“復制”。
立足行業(yè)層面，當“中國創(chuàng )新”的全球野心遭遇臨床驗證的硬門(mén)檻，這場(chǎng)出海大考的殘酷性，才剛剛顯現。當然，不管怎么說(shuō)，勇敢走出去，都是值得鼓勵的。
畢竟，這種嘗試與階段性成績(jì)，本身就是一種自我證明的方式。
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