中國的生物制藥行業(yè)，特別是創(chuàng )新藥的發(fā)展，過(guò)去10年經(jīng)歷了翻天覆地的變化，也使得中國目前超越日本成為全球第二大醫藥市場(chǎng)，主要得益于國內的監管政策、風(fēng)險資本、人才等因素的影響，中國迎頭趕上，日本相應落后，此消彼長(cháng)。

       但是目前國內的醫藥行業(yè)也正面臨問(wèn)題，這與經(jīng)濟環(huán)境有一定關(guān)系，Labiotech的一篇文章也指出日本的生物制藥行業(yè)的發(fā)展滯后也與日本的經(jīng)濟衰退有關(guān)，特別是20世紀90年代開(kāi)始的“失去的十年”，也是中國生物制藥行業(yè)當下的縮影。

       早在1980年代，日本就是全球生物制藥行業(yè)的領(lǐng)導者，FDA批準的所有新化學(xué)實(shí)體 (NCE) 中30%來(lái)自日本。與近十幾年來(lái)的表現形成鮮明對比：2011年至2020年，日本公司推出的NCE僅7%被FDA批準。這種下滑的背后究竟是什么原因？日本生物制藥行業(yè)能否迎來(lái)復蘇，重回黃金時(shí)代？

       PART.01 曾是領(lǐng)先產(chǎn)業(yè)20世紀90年代逐漸衰落

       幾十年前，日本是全球的生物制藥強國，當時(shí)得益于日元走強和經(jīng)濟增長(cháng)強勁，該國企業(yè)在研發(fā)方面投入了大量資金。?日本擁有悠久的研發(fā)傳統，二戰后，醫療衛生需求大幅提升，許多新的玩家也加入其中，多年來(lái)，日本國內市場(chǎng)一直是日本企業(yè)的重心。20世紀80年代起，得益于日本經(jīng)濟強勁、日元匯率走強，多家公司開(kāi)啟出海步伐，進(jìn)行海外投資，豐富產(chǎn)品組合。

       20世紀90年代，日本經(jīng)濟泡沫破裂，被稱(chēng)為“失去的十年”，在一些定義中，涵蓋了從1991年到2011年的時(shí)期，成為有記錄以來(lái)全球持續時(shí)間最長(cháng)的經(jīng)濟危機之一。在21世紀初，日本的GDP增長(cháng)率平均每年僅為0.5%，持續的低增長(cháng)一直持續到2008年全球金融危機。經(jīng)濟衰退對每個(gè)行業(yè)都產(chǎn)生了負面影響，包括生物制藥行業(yè)，1995年至2018年期間，日本對全球制藥行業(yè)增加值產(chǎn)出的貢獻從18.5％下降到5.5％。?

       PART.02 日本生物制藥行業(yè)衰落的因素

       近年來(lái)，日本在創(chuàng )新和初創(chuàng )企業(yè)數量的排名與1990年代之前的排名相比仍落后，世界知識產(chǎn)權組織 (WIPO) 發(fā)布的2023年全球創(chuàng )新指數，日本全球排名13位，與1970年代的第7位相比大幅下降。

表1. 2023年全球創(chuàng )新指數TOP20，來(lái)源：世界知識產(chǎn)權組織

       由于日本本土市場(chǎng)的份額正在減少，以及與跨國制藥公司在本土市場(chǎng)的競爭日益激烈，自2000年代以來(lái)，日本大型和中型生物制藥企業(yè)立志通過(guò)擴大新建投資和/或并購實(shí)現出海。降價(jià)一直是日本全民醫療保健系統成本管理的一部分，在過(guò)去十年，藥品降價(jià)幅度大幅增加，以至于大多數公司難以?xún)H依賴(lài)日本市場(chǎng)。

       20世紀90年代和21世紀，生物技術(shù)領(lǐng)域從小分子開(kāi)發(fā)轉向生物制品，日本應對緩慢，導致其在創(chuàng )新方面落后于其他國家。

       另一個(gè)對日本生物制藥行業(yè)產(chǎn)生負面影響的重要事件發(fā)生在20世紀90年代末，當時(shí)日本與美國和歐盟 (EU) 共同實(shí)施了世界衛生組織 (WHO) ICH GCP指南，這意味著(zhù)臨床開(kāi)發(fā)要求在三大地區變得標準化。指南中涉及國外臨床數據中的種族因素，日本監管機構要求在本國人群進(jìn)行額外研究?？鐕竞茈y將日本納入全球臨床開(kāi)發(fā)計劃，導致藥物開(kāi)發(fā)滯后，藥物在日本要么上市時(shí)間很晚，要么根本沒(méi)有上市。

       應對藥物開(kāi)發(fā)滯后問(wèn)題，日本藥品和醫療器械管理局 (PMDA) 將員工人數從2004年的250人大幅增加到1,000多人。當前，NDA審評時(shí)間與歐洲藥品管理局 (EMA) 和FDA相當，全球同步上市成為現實(shí)。但問(wèn)題仍然存在，據PMDA稱(chēng)，2016年至2020年間，有86種藥物已在歐洲或美國獲得批準，截至2023年3月，在日本仍尚未開(kāi)發(fā)。

       PART.03 日本的生物制藥產(chǎn)業(yè)是否將迎來(lái)上升期？

       在經(jīng)歷了幾十年的低迷之后，最近有一些跡象表明，日本生物制藥行業(yè)可能會(huì )迎來(lái)復蘇。?

       2019年，日本政府制定了“生物經(jīng)濟戰略”，提出“到2030年實(shí)現世界最先進(jìn)的生物經(jīng)濟社會(huì )”的目標。之前日本要求申辦方開(kāi)展獨立的1期研究，確保日本和非日本人群的安全性（藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著(zhù)差異）。這是跨國藥企在日本開(kāi)展國際多中心臨床試驗的障礙，導致藥物開(kāi)發(fā)滯后和藥物上市缺失。日本厚生勞動(dòng)省在2023年放寬了要求，目的是吸引更多創(chuàng )新產(chǎn)品在日本開(kāi)發(fā)上市。2024年上半年監管機構放寬孤兒藥認定標準，成立兒科和孤兒藥開(kāi)發(fā)咨詢(xún)中心 (CCPODD)。

       另外，日本政府于2024年7月制定了一份五年規劃，促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)，進(jìn)一步解決藥物滯后問(wèn)題。該項目的主要目標：到2026年，對臨床急需藥物開(kāi)展臨床試驗提供便利，到2028年創(chuàng )建至少10家藥物研發(fā)初創(chuàng )公司，到2028年的五年內，制定50個(gè)兒童藥物新藥開(kāi)發(fā)計劃。此外，還制定了簡(jiǎn)化藥物審批的要求，旨在鼓勵生物制藥公司能夠更快地開(kāi)發(fā)、上市新藥。?

       日本如今擁有出色的基礎研究，例如，日本干細胞研究員山中伸彌在誘導性多能干細胞 (iPS) 方面的研究獲得2012年諾貝爾獎，再生醫學(xué)成為日本特別關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。

       日本的創(chuàng )業(yè)環(huán)境開(kāi)始改善，對于Biotech來(lái)說(shuō)，比較容易與成熟的生物制藥公司建立合作。2023年BIO國際大會(huì )上，日本經(jīng)濟產(chǎn)業(yè)?。∕ETI）和日本生物產(chǎn)業(yè)協(xié)會(huì )（JBA）表示，為了加強日本的初創(chuàng )企業(yè)生態(tài)系統和生物技術(shù)生態(tài)系統，前首相岸田文雄宣布了一項70億美元的財政預算用于支持初創(chuàng )企業(yè)，其中30%的資金專(zhuān)門(mén)用于藥物研發(fā)。

       過(guò)去五年，我們看到日本初創(chuàng )生物技術(shù)公司的數量大幅上升，這是多種因素造成的，包括技術(shù)轉讓的繁榮、日本大學(xué)的創(chuàng )新能力、大型公司大幅裁員以及強勁的股市。不過(guò)，初創(chuàng )生物技術(shù)公司還需一定時(shí)間才能發(fā)展壯大。

       PART.04 日本主要生物制藥企業(yè)

       日本生物制藥行業(yè)由幾十家大型和中型制藥公司主導，其中許多公司對日本生物制藥行業(yè)產(chǎn)生了重大影響。

       1 第一三共

       該公司在建立強大的創(chuàng )新腫瘤學(xué)產(chǎn)品組合以及與阿斯利康和默克等公司建立全球合作伙伴關(guān)系方面取得了巨大成功。這種專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗將對日本創(chuàng )新體系產(chǎn)生涓滴效應。

       *涓滴效應，指在經(jīng)濟發(fā)展過(guò)程中并不給予貧困階層、弱勢群體或貧困地區特別的優(yōu)待，而是由優(yōu)先發(fā)展起來(lái)的群體或地區通過(guò)消費、就業(yè)等方面惠及貧困階層或地區，帶動(dòng)其發(fā)展和富裕，或認為政府財政津貼可經(jīng)過(guò)大企業(yè)再陸續流入小企業(yè)和消費者之手，從而更好地促進(jìn)經(jīng)濟增長(cháng)的理論。

       2 中外制藥

       盡管羅氏公司擁有其大部分股權，但它與基因泰克公司類(lèi)似，發(fā)揮著(zhù)非常獨立的作用，在日本擁有非常強大的商業(yè)影響力，其投入資金進(jìn)行創(chuàng )新藥研發(fā)，面向全球市場(chǎng)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

       3 武田制藥

       知名制藥公司，通過(guò)并購實(shí)現全球擴張，同時(shí)重組并分拆日本國內臨床開(kāi)發(fā)和研究部門(mén)，并將研發(fā)中心的科研空間出租給初創(chuàng )企業(yè)，以創(chuàng )造協(xié)同效應。

       4 安斯泰來(lái)制藥

       另一家知名的制藥業(yè)巨頭，該公司多年來(lái)一直保持強勁增長(cháng)，并積極與日本學(xué)術(shù)界和初創(chuàng )企業(yè)開(kāi)展開(kāi)放式創(chuàng )新合作。?

       5 小野制藥

       該公司與BMS合作在日本、韓國和中國臺灣開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Opdivo（Nivolumab）方面取得了巨大成功。該化合物最初由京都大學(xué)的本庶佑發(fā)現，他于2018年獲得了諾貝爾獎。此外，小野還撥出230億日元（約1.5億美元）作為研究基金會(huì )，以支持青年研究人員。

       除了這些制藥公司之外，生物技術(shù)公司Nxera（由Sosei-Heptares更名）也為行業(yè)做出了貢獻。其專(zhuān)注于與制藥公司進(jìn)行研發(fā)合作，同時(shí)通過(guò)收購整合建立強大的商業(yè)化渠道，最近通過(guò)收購Idorsia的日本和韓國業(yè)務(wù)進(jìn)行業(yè)務(wù)擴張。

       PART.05 生物制藥發(fā)展周期與思考

       日本的生物制藥行業(yè)開(kāi)始重回正軌，仍有許多困難需要克服。一個(gè)突出的例子是，日本初創(chuàng )企業(yè)仍然缺乏風(fēng)險投資 (VC) 。根據Citeline的報道，2023年，日本風(fēng)險投資對生物技術(shù)公司的投資僅為美國的3%，分別為9.13億美元和280億美元。安斯泰來(lái)、武田和三井住友銀行（SMBC）最近成立了一家合資企業(yè)，旨在幫助初創(chuàng )公司開(kāi)展早期藥物研發(fā)工作，但總規模僅390萬(wàn)美元。?

       日本的生物制藥行業(yè)由黃金時(shí)期逐漸衰落，最重要的一個(gè)原因是日本的經(jīng)濟衰退。近年日本的經(jīng)濟增長(cháng)強勁，相應的生物醫藥迎來(lái)復蘇，從某種程度上說(shuō)，國內的生物醫藥行業(yè)也高度依賴(lài)經(jīng)濟環(huán)境，畢竟生物醫藥屬于高資本投資的活動(dòng)?？傊?，期待中國生物醫藥的行業(yè)復蘇早日到來(lái)。

       參考來(lái)源：

       1.After decades of stagnation, is Japan’s biopharma industry set for an upswing?2.https://www.labiotech.eu/in-depth/japan-biopharma-industry/