藥物開(kāi)發(fā)向來(lái)都是具有挑戰性的。由于各種原因（包括候選藥物本身、劑量和不良事件），大約90%的研究性藥物都會(huì )失敗。中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病的藥物的II期和III期失敗率約為85%。一項研究發(fā)現，在1995年至2007年期間，CNS藥物獲得FDA批準的比率不到非CNS藥物的一半。
在過(guò)去的一年里，我們再次看到神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域太多令人失望的中后期臨床試驗結果，如肌萎縮側索硬化癥（ALS）、亨廷頓舞蹈癥和精神分裂癥。這反映了藥物開(kāi)發(fā)尤其是在推進(jìn)精神疾病和神經(jīng)退行性疾病的新療法開(kāi)發(fā)，仍然是生物技術(shù)和制藥行業(yè)最 具挑戰性的領(lǐng)域之一。
BioSpace盤(pán)點(diǎn)了2024年五項失敗的臨床試驗，我們或許可以從中受到一些啟發(fā)。
Emraclidine
研發(fā)企業(yè)：艾伯維
適應癥：精神分裂癥
2023年12月，艾伯維向Cerevel Therapeutics押注87億美元，對這家生物技術(shù)公司的主導產(chǎn)品Emraclidine寄予厚望。內容回顧：艾伯維年終大手筆：200億美元兩筆并購，將掀起2024藥企并購潮？
Emraclidine是一種毒蕈堿M4受體的正變構調節劑（PAM），是一種潛在“best-in-class”的下一代抗精神病藥物，可用于精神分裂癥的治療。在一項1b期研究中，Emraclidine在精神分裂癥患者治療中顯示出良好的療效和安全性。
今年9月，FDA批準Cobenfy作為35年來(lái)第一個(gè)治療精神分裂癥的新類(lèi)別藥物。（內容回顧：35年來(lái)首 款！FDA批準BMS新型精神分裂癥藥物，5款新藥緊隨其后……)與Emraclidine一樣，Cobenfy靶向毒蕈堿受體——這一事實(shí)可能預示著(zhù)Emraclidine會(huì )有比較好的結果。
然而，2024年11月，Emraclidine在兩項II期試驗中未能顯著(zhù)改善精神分裂癥癥狀。在EMPOWER-1和EMPOWER-2中，與安慰劑相比，Emraclidine在第6周時(shí)未達到陽(yáng)性和陰性綜合征量表基線(xiàn)變化的主要終點(diǎn)。在EMPOWER-2試驗中，較低劑量導致癥狀?lèi)夯?/p>
隨著(zhù)Emraclidine的失敗，Cobenfy成為唯一的毒蕈堿贏(yíng)家。
Dalzanemdor
研發(fā)企業(yè)：Sage Therapeutics
適應癥：亨廷頓病、阿爾茨海默病和帕金森病
2024年對Sage Therapeutics來(lái)說(shuō)并不是好年頭。這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司的股票在過(guò)去18個(gè)月中暴跌了90%以上，這在很大程度上是由于主要項目Dalzanemdor的臨床試驗失敗。
Dalzanemdor是N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）陽(yáng)性變構調節劑，可用于研究亨廷頓舞蹈病、阿爾茨海默病和認知功能障礙。
2024年4月，Sage Therapeutics宣布Dalzanemdor未達到II期PRECEDENT研究的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，帕金森病輕度認知障礙患者并不存在統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。
10月，該候選藥物在阿爾茨海默病的II期LIGHTWAVE研究中也未成功，與安慰劑相比未能顯著(zhù)提高智力。
此外，Dalzanemdor在亨廷頓病的II期DIMENSION試驗中，再次未能達到主要終點(diǎn)。
接連的失敗后，Sage宣布將停止該藥物的開(kāi)發(fā)。
莫哌達基
研發(fā)企業(yè)：輝瑞
適應癥：杜氏肌營(yíng)養不良癥
Sarepta的Elevidys于2023年6月獲得批準后，人們普遍認為fordadistrogene
movaparvovec（莫哌達基）是神經(jīng)肌肉疾病的下一個(gè)基因療法。
Fordadistrogene movaparvovec是一種靜脈注射基因療法。它將由人類(lèi)肌肉特異性啟動(dòng)子控制的“迷你”抗肌萎縮蛋白（mini-dystrophin）轉基因裝在腺相關(guān)病毒9（AAV9）載體中，用于治療杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）。
1b期臨床試驗結果顯示，治療12個(gè)月后，患者顯示出持久和具有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善，包括微型抗肌萎縮蛋白表達的持續水平，以及NorthStar門(mén)診評估量表（NSAA）得分的改善。然而，今年6月，輝瑞（Pfizer）的fordadistrogene
movaparvovec在III期CIFFREO試驗中未能顯著(zhù)改善4至7歲男孩的運動(dòng)功能。
此外，fordadistrogene movaparvovec臨床試驗進(jìn)程也是一波三折。2021年12月，在一名患者意外死亡后，輝瑞被迫暫停Ib期患者的篩選和給藥。2024年5月，2期DAYLIGHT研究中的一名參與者突然死亡，輝瑞暫停了與3期CIFFREO試驗交叉部分相關(guān)的給藥。
輝瑞表示，盡管沒(méi)有顯示出明顯的療效信號，但fordadistrogene movaparvovec的安全性可控，大多數不良事件的嚴重程度為輕度至中度。
Relyvrio
研發(fā)企業(yè)：Amylyx
適應癥：肌萎縮側索硬化癥
Relyvrio是兩種藥物苯丁酸鈉和?；撬岫嫉膹头街苿?。它們可以改善細胞內線(xiàn)粒體和內質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細胞的死亡。Relvyrio于2022年9月獲得批準，成為有史以來(lái)第三種治療肌萎縮側索硬化癥的藥物。
FDA根據II期CENTAUR試驗的結果批準了Relvyrio，該藥物（苯丁酸鈉和?；撬岫嫉慕M合）被證明可以減緩ALS的進(jìn)展并將患者的壽命延長(cháng)數月。然而，在PHOENIXIII期試驗，與安慰劑相比，第48周時(shí)ALSFRS-R總分相對于基線(xiàn)的變化沒(méi)有顯著(zhù)差異。
在Relyvrio獲得批準之前，Amylyx聯(lián)合首席執行官JustinKlee和JoshCohen承諾，如果III期數據不樂(lè )觀(guān)，他們將從市場(chǎng)上撤下該藥物。在PHOENIXIII期試驗失敗后，Relyvrio于今年4月從美國和加拿大市場(chǎng)撤出。
Trodelvy
研發(fā)企業(yè)：Gilead Sciences
適應癥：非小細胞肺癌
Trodelvy是吉利德開(kāi)發(fā)的一款靶向TROP2的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），于2020年4月首次在美國獲批上市，該藥物也因此成為了全球首 款獲批的TROP2 ADC。截至目前，已獲批3項適應癥：1）已接受過(guò)至少兩種系統治療的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成年患者；2）既往接受過(guò)含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）成年患者；3）接受過(guò)內分泌治療和至少兩種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性HR+/HER2-（IHC0、IHC1+或IHC2+/ISH–）乳腺癌成年患者。
今年1月，吉利德宣布Trodelvy在III期EVOKE-01研究中未達到總生存期這一主要終點(diǎn)。EVOKE-01研究是一項全球性、多中心、開(kāi)放標簽III期臨床試驗（N=603），評估了Trodelvy對比多西他賽治療接受鉑類(lèi)化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后進(jìn)展的轉移性或晚期NSCLC患者的療效和安全性。結果顯示，相比于多西他賽組，Trodelvy組患者的OS有所延長(cháng)，雖然二者并無(wú)顯著(zhù)性差異。不過(guò)，在接受過(guò)PD-(L)1抑制劑治療但無(wú)應答的亞組患者中，Trodelvy組患者的OS顯著(zhù)延長(cháng)了3個(gè)月以上；而這種差異不存在于對PD-(L)1抑制劑治療應答的亞組患者中。鑒于此，吉利德決定繼續探索Trodelvy的目標人群。
除了EVOKE-01研究以外，吉利德還開(kāi)展了EVOKE-03研究，以評估Trodelvy+帕博利珠單抗對比帕博利珠單抗一線(xiàn)治療PD-L1 TPS≥50%的轉移性NSCLC患者的有效性和安全性。
參考資料：https://www.biospace.com/drug-development/5-clinical-assets-that-flopped-in-2024
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