昨日（11月26日），諾華公司宣布其新藥「阿曲生坦」（atrasentan）在國內提交上市申請，用于治療原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）。

       阿曲生坦作為一種在研口服內皮素A受體（ERA）拮抗劑，于近期被中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評通道，旨在快速降低有疾病進(jìn)展風(fēng)險的IgAN成人患者的蛋白尿水平。此前，阿曲生坦在美國的上市申請也已于2024年第二季度獲得FDA受理，標志著(zhù)其在全球范圍內治療IgAN領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。

來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       阿曲生坦的研發(fā)歷程

       阿曲生坦的研發(fā)歷程充滿(mǎn)挑戰與突破，其研究始于對IgAN疾病機制的深入理解。IgAN是一種常見(jiàn)的慢性腎臟疾病，全球患病率約為2%-3%，主要表現為腎小球內沉積的免疫球蛋白A導致的慢性腎功能損害。該疾病發(fā)展緩慢而隱蔽，許多患者在確診時(shí)已進(jìn)入腎功能衰竭階段，嚴重影響生活質(zhì)量并使醫療費用驟增。因此，開(kāi)發(fā)能有效降低蛋白尿、延緩腎功能惡化的藥物顯得尤為重要。

       諾華公司在這一領(lǐng)域投入了大量資源，阿曲生坦便是其研究成果之一。早在2010年，阿曲生坦就已進(jìn)入臨床試驗階段，當時(shí)它被用于A(yíng)SCEND研究，這是一項針對合并腎病的2型糖尿病患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究。盡管該研究因體液潴留及心血管事件增加而提前終止，但阿曲生坦在減少蛋白尿方面的潛力已初步顯現。

       此后，阿曲生坦的研發(fā)并未停止，反而更加深入。隨著(zhù)對IgA腎?。↖gAN）發(fā)病機制的深入研究，阿曲生坦作為內皮素A受體（ETA）拮抗劑的特性更加被重視。2022年，在歐洲腎臟病學(xué)會(huì )年會(huì )（ERA）上，阿曲生坦治療IgAN的II期臨床試驗（AFFINITY研究）中期結果公布，顯示其在降低蛋白尿方面具有顯著(zhù)療效，且安全性良好。這一發(fā)現為阿曲生坦的進(jìn)一步研發(fā)提供了有力支持。

       隨后，阿曲生坦的III期臨床試驗（ALIGN研究）在全球范圍內展開(kāi)，旨在評估其對高進(jìn)展風(fēng)險IgAN患者的療效及安全性。2023年，ALIGN研究的中期分析結果揭曉，顯示阿曲生坦在36周時(shí)可使IgAN患者的蛋白尿減少36.1%，且安全性良好。這些積極的研究結果為阿曲生坦的上市奠定了堅實(shí)基礎。

       阿曲生坦作用機制和優(yōu)勢

       阿曲生坦的作用機制主要基于其對內皮素A受體（ETA）的拮抗作用。ETA受體的激活與蛋白尿升高、腎臟損傷、纖維化和腎功能喪失密切相關(guān)。阿曲生坦通過(guò)抑制ETA受體，減少蛋白尿的產(chǎn)生，從而延緩IgAN的疾病進(jìn)展。

       目前市場(chǎng)上已有一些用于治療IgAN的藥物，但它們在作用機制和療效上各有特點(diǎn)。例如，司帕生坦是另一種ETA受體拮抗劑，但其同時(shí)抑制ETA和AT-1雙靶點(diǎn)，需要停用抑制RAS藥物，這使得其在臨床應用中受到一定限制。此外，布地奈德遲釋膠囊等糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物也常用于IgAN的治療，但長(cháng)期使用可能帶來(lái)一系列副作用，如骨質(zhì)疏松、血糖升高等。

       相比之下，阿曲生坦具有獨特優(yōu)勢：首先，它對RAS無(wú)抑制作用，可以作為最大耐受劑量RAS抑制劑的添加治療，使得安慰劑可以作為對照設計，簡(jiǎn)化了臨床試驗過(guò)程。

       其次，阿曲生坦還可以與其他藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用。如在一種具有腎臟保護作用的藥物組合物中，阿曲生坦與依那普利、葉酸類(lèi)物質(zhì)聯(lián)合使用，適用于慢性腎臟疾病或糖尿病腎病，可顯著(zhù)改善患者腎功能。阿曲生坦為高選擇性?xún)绕に匾种苿?，能逆轉或阻斷ET-1對于細胞增殖、血管生成、骨質(zhì)重塑的促進(jìn)作用及其對血流動(dòng)力學(xué)的影響，減少糖尿病腎病和慢性腎病患者的蛋白尿水平。依那普利為血管緊張素轉換酶抑制劑，與葉酸合用可有效保護腎臟，還可降低心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險，三者聯(lián)用可協(xié)同改善腎臟功能，對高血壓患者還有降壓作用。

       阿曲生坦臨床數據

       阿曲生坦治療IgA腎病患者的III期A(yíng)LIGN研究的預定中期分析結果令人矚目。與接受支持治療（最大耐受劑量和穩定劑量的腎素-血管緊張素系統[RAS]抑制劑）的患者相比，接受阿曲生坦治療的患者在36周時(shí)蛋白尿（以24小時(shí)尿蛋白與肌酐比率 [UPCR]衡量）減少了36.1%（p＜0.0001）。這一成果為IgA腎病患者帶來(lái)了新的希望。

       研究還顯示，阿曲生坦具有良好的安全性，與前期報道的數據一致。臨床前模型表明阿曲生坦可以減少I(mǎi)gAN中的炎癥和纖維化，進(jìn)一步證實(shí)了其在治療IgA腎病中的潛力。

       多項研究表明，阿曲生坦在長(cháng)達一年的時(shí)間里持續有效安全地降低IgA腎病患者尿蛋白水平。例如，在II期A(yíng)FFINITY研究1年的數據結果中，納入了20例接受最大耐受劑量RASi≥12周、eGFR≥30 mL/min/1.73 m2，0.5 g/g≤UPCR＜1.0 g/g（首次晨尿）的IgA腎病患者?；颊呙刻炜诜?.75mg阿曲生坦，治療52周。結果顯示，第6 周時(shí)24h UPCR顯著(zhù)降低38.2%，第12周降低48.4%，第52周降低45.4%。阿曲生坦耐受性良好，未見(jiàn)治療相關(guān)的嚴重不良事件或死亡，未見(jiàn)顯著(zhù)的液體潴留。

       此外，III期A(yíng)LIGN研究也評估了阿曲生坦在接受優(yōu)化支持治療的成人IgA腎病患者中的療效和安全性。中期分期數據顯示，第36周時(shí)，阿曲生坦組24h-UPCR較基線(xiàn)降低了38.1%，安慰劑組較基線(xiàn)降低3.1%，阿曲生坦組24h-UPCR較安慰劑組顯著(zhù)降低達36.1%。阿曲生坦安全性良好，整體安全性和安慰劑相當，提示IgA腎病這一患者群體使用阿曲生坦治療具有較高安全性，存在較低的液體潴留風(fēng)險。

       在所有亞組分析中，無(wú)論性別、年齡、種族、民族或地區，基線(xiàn)蛋白尿水平、估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）、血壓和利尿劑使用情況如何，阿曲生坦治療IgA腎病患者的蛋白尿獲益均一致。研究表明，阿曲生坦耐受性良好、安全性高，有望成為IgA腎病基礎治療中的堅實(shí)一環(huán)。

       阿曲生坦的市場(chǎng)價(jià)值

       隨著(zhù)阿曲生坦的上市，其在腎病藥物市場(chǎng)中的價(jià)值和份額將成為關(guān)注的焦點(diǎn)。據市場(chǎng)研究數據顯示，全球腎病藥物市場(chǎng)規模持續增長(cháng)，預計到2026年將達到數十億美元，年復合增長(cháng)率保持較高水平。

       IgA腎病是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎之一，全球及中國的患者數量眾多，且目前存在大量未滿(mǎn)足的臨床需求。根據相關(guān)數據統計，預計到2025年，全球IgA腎病治療藥物市場(chǎng)將從2020年的5.67億美元增長(cháng)至11.96億美元，年復合增長(cháng)率（CAGR）高達16.1%。而中國市場(chǎng)在這一領(lǐng)域也展現出強勁的增長(cháng)勢頭，預計將從2020年的0.37億美元增加到2025年的1.09億美元，年復合增長(cháng)率達到24.6%。

       國內腎病用藥市場(chǎng)規模龐大，其中，一些傳統的腎病藥物如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、利尿劑、降壓藥等仍占據較大市場(chǎng)份額，這些藥物經(jīng)過(guò)長(cháng)期臨床應用，醫生和患者對其療效和安全性較為熟悉，因此該市場(chǎng)目前還是以傳統藥物為主導。

       然而，隨著(zhù)新型治療藥物的涌現，如免疫抑制劑、生物制劑等，傳統藥物的市場(chǎng)份額正逐漸受到挑戰。在這一市場(chǎng)中，阿曲生坦具有良好的臨床效果和市場(chǎng)需求，因此若阿曲生坦上市并得到廣泛應用，預計其銷(xiāo)售峰值將較為可觀(guān)。

       結 語(yǔ)

       阿曲生坦的上市標志著(zhù)IgAN治療領(lǐng)域迎來(lái)了重要進(jìn)展。其獨特的作用機制、顯著(zhù)的療效和良好的安全性，為IgAN患者帶來(lái)了新的希望。隨著(zhù)其在臨床上的廣泛應用和更多研究的深入，阿曲生坦有望成為腎病治療領(lǐng)域的重要藥物之一。同時(shí)，其市場(chǎng)價(jià)值和份額也將隨著(zhù)其在臨床上的成功而不斷提升。

       參考文獻：

       1. 諾華官網(wǎng)

       2. 中國國家藥監局藥品審評中心官網(wǎng)