2024年 3月，美國食品藥品管理局（FDA）賦予了 Avutometinib（VS-6766）單獨或者和FAK 抑制劑Defactinib（VS-6063）聯(lián)合用于治療復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者的孤兒藥資格，此稱(chēng)號象征著(zhù)針對該卵巢癌的治療取得了關(guān)鍵的進(jìn)展，當下這種亞型腫瘤尚未擁有獲得FDA批準的療法。

       在和美國食品藥品監督管理局（FDA）開(kāi)展了 A類(lèi)會(huì )議之后，VerastemOncology 計劃于2024 年10 月完成新藥申請（NDA），請求批準聯(lián)合藥物Avutometinib（VS-6766）與 defactinib（VS-6063）應用于治療復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌的成年患者，這些患者必須經(jīng)歷過(guò)至少 1線(xiàn)系統治療并且攜帶有 KRAS突變。卵巢癌作為在女性生殖系統當中一個(gè)相當棘手的惡性腫瘤，長(cháng)時(shí)間以來(lái)為患者以及醫療領(lǐng)域造成了巨大的難題。依據眾多的醫學(xué)研究數據顯示，低級別漿液性卵巢癌是一種并不常見(jiàn)的癌癥類(lèi)別，常常和RAS/MAPK 通路的變異存在關(guān)聯(lián)，在所有新出現的上皮性卵巢癌當中所占比例不足 10%。目前，對于這類(lèi)疾病現有的治療方式的客觀(guān)緩解率（ORR）波動(dòng)較大，處于0%至26%之間。這種尚未被滿(mǎn)足的治療需求推動(dòng)了對于 Avutometinib這種全新口服 RAF/MEK抑制劑的進(jìn)一步探索。

       一、kras突變

       RAS是最著(zhù)名的原癌基因(proto-oncogenes)之一，近30%的腫瘤攜帶RAS變異，而KRAS是RAS家族中最常出現的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數的85%，NRAS(12%)次之，HRAS(3%)。在過(guò)去的三十年中，持續的努力未能開(kāi)發(fā)出批準的KRAs突變癌癥治療方法。RAS 家族中的 NRAS、HRAS 和 KRAS 突變是與癌癥相關(guān)的常見(jiàn)基因突變。在人類(lèi)癌癥中，KRAS基因突變出現在接近70%的胰腺癌中，30-50%的結腸癌中，17%的子宮內膜癌中，20%的肺癌中。它也會(huì )在膽管癌、宮頸癌、黑色素瘤等癌癥類(lèi)型中出現。

       在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號氨基酸殘基發(fā)生了突變。其中最主要的是G12D、G12V、G13D這三種突變。

       這些基因突變大多干擾KRAS水解GTP的能力。有KRAS激活突變的腫瘤病人，預后一般也不太好，生存期往往會(huì )明顯短于那些沒(méi)有KRAS激活突變的病人。當KRAS發(fā)生G12D、G12V、G13D這幾種突變后，會(huì )通過(guò)破壞GAP活性，KRAS會(huì )一直保持與GTP結合，將KRAS鎖定在有酪氨酸激酶活躍狀態(tài)，并不斷激活下游信號通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。下游的信號通路打開(kāi)之后，刺激細胞增殖、遷移，最終形成惡性腫瘤。

       致癌的KRAS基因突變除了直接促進(jìn)腫瘤細胞的增殖和生存以外，對TME也會(huì )產(chǎn)生影響。致癌性KRAS以旁分泌方式誘導影響基質(zhì)周?chē)募毎ㄈ绯衫w維細胞，先天性和適應性免疫細胞），這些基質(zhì)細胞反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了癌癥的惡性。

RAS 信號通路以及相關(guān)靶點(diǎn)藥物

圖片來(lái)源：參考文獻1

       二、Avutometinib和Defactinib

       Avutometinib（VS-6766）屬于一種 RAF/MEK 抑制劑，它借助形成無(wú)活性的復合物，對 ARAF、BRAF以及 CRAF的活性予以阻斷，進(jìn)而強化對RAS/MAPK 信號通路的抑制效能。此藥物由 Verastem Oncology公司所研發(fā)，當下在美國和中國均未獲取批準上市的許可?？v然面臨若干挑戰，不過(guò) Avutometinib 的潛能與相關(guān)研究依舊在推進(jìn)，尤其是在和 FAK抑制劑 Defactinib 的聯(lián)合治療方面呈現出了樂(lè )觀(guān)的研究展望。

       Defactinib 身為一類(lèi)特定的 FAK抑制劑，所瞄準的是一條已知的信號通路，這條通路和對多種抗癌藥物形成耐藥性存在關(guān)聯(lián)。

       三、Avutometinib+Defactinib臨床療效數據

       2023年的 ASCO 年會(huì )上展示了 2期 RAMP201試驗（NCT04625270）的相關(guān)數據。RAMP201 屬于一項 2期、以開(kāi)放標簽形式進(jìn)行、隨機開(kāi)展的研究，旨在探究 Avutometinib與 Defactinib聯(lián)合療法對伴有或未伴有KRAS 突變的復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者所起到的作用。此項研究預計將吸納225名患者，預期完成的時(shí)間設定在 2026年 12月。RAMP201 匯集了以往接受過(guò)化療并且按照 RECISTv1.1標準具備可量測病癥的復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者。需要著(zhù)重指出的是，先前接受過(guò) MEK 抑制劑治療的患者能夠參與此治療?；颊弑仨毷窃趶那爸辽俳?jīng)歷過(guò)一次全身性治療后產(chǎn)生疾病進(jìn)展或者復發(fā)，ECOG表現為1 級及以下，器官功能處于正常狀態(tài)，之前治療帶來(lái)的毒性反應已經(jīng)完全消退，同時(shí)同意對具備生育能力的患者實(shí)施高效避孕手段，這樣才滿(mǎn)足參與該項研究的要求。假如患者在研究啟動(dòng)前 4周內接受過(guò)全身性抗癌治療、同時(shí)患有高級別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉移、有具有醫學(xué)意義的橫紋肌溶解病史或者同時(shí)罹患心臟病或者阻塞性肺病，那么就不符合參與試驗的條件。

       患者被隨機劃分成接受Avutometinib單獨治療或者是 Avutometinib 與 Defactinib 聯(lián)合治療。在研究的 A 部分以及 B 部分當中，患者被安排獨自接受 Avutometinib或者與 Defactinib 聯(lián)合進(jìn)行治療。采用單藥治療的患者每周口服 Avutometinib 兩次，每次劑量為4 毫克，治療周期為3 周用藥，1周停藥。在聯(lián)合治療組內，Avutometinib 的劑量為每周兩次，每次3.2毫克，同時(shí)口服 200 毫克的Defactinib，每天一次，按照3 周用藥，1周停藥的規劃執行。港安健康國際醫療補充提到，該試驗的主要終點(diǎn)在于盲法獨立審查的 ORR。

       結果表明，復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者中接受 Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合治療的（n=29），其總反應率（ORR）達到45%（95%置信區間，26%-64%）。所有產(chǎn)生應答的患者皆獲取了部分應答（PR），疾病穩定（SD）率和疾病進(jìn)展（PD）率分別是45%和10%。疾病控制率（DCR）為 90%。接受 Avutometinib單一藥物治療的患者（n=30），其 ORR為 10%（95%置信區間，2%-24%）。在單藥治療組中，有1 名患者（3%）獲得完全應答，2 名患者（7%）獲得 PR。SD率、PD率和 DCR 分別是83%、10%和 93%。

       其他相關(guān)數據表明，接受聯(lián)合療法治療的 KRAS基因突變患者（n=15），其 ORR為 60%，DCR 為100%。KRAS野生型疾病患者（n=14）的 ORR 和 DCR分別是29%和79%。在單藥治療組中，攜帶 KRAS突變的患者（n=15），已確診的 ORR為 13%，DCR為 93%。KRAS 野生型患者的 ORR和 DCR分別是 6%和 88%。

       在安全性這一方面，接受 Avutometinib 單藥治療的患者中，有29%（n=70），接受聯(lián)合治療的患者中有17%（n=81）需要降低用藥劑量。此外，12.3%的聯(lián)合治療組患者因為治療中出現的不良反應（AEs）而中斷Avutometinib或 Defactinib 的治療，當中 4.9%的患者是由于血肌酸磷酸激酶（CPK）升高而中斷治療。在單藥治療組中，超過(guò) 20%的患者報告的最為常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應（TRAEs）包含惡心（任何程度，55.7%；≥3 級，4.3%）、腹瀉（71.4%；4.3%）、CPK 升高（50.0%；22.9%）、外周水腫（48.6%；0%）、嘔吐（40.0%；5.7%）、視力模糊（41.4%；1.4%）、痤瘡樣皮炎（38.6%；8.6%）、疲勞（38.6%；2.9%）、皮疹（37.1%；1.4%）、皮膚干燥（32.9%；0%）以及貧血（27.1%；11.4%）。對于 Avutometinib 與Defactinib 的聯(lián)合使用，20%以上患者最為常見(jiàn)的 TRAEs 涵蓋惡心（任何等級，61.7%；等級≥3，0%）、腹瀉（49.4%；3.7%）、CPK 升高（48.1%；18.5%）、外周水腫（42.0%；1.2%）、嘔吐（37.0%；0%）、視力模糊（35.8%；0%）、痤瘡樣皮炎（34.6%；2.5%）、疲勞（33.3%；3.7%）、皮疹（30.9%；2.5%）、皮膚干燥（22.2%；0%）以及貧血（17.3%；3.7%）。

       四、Avutometinib+Defactinib研究展望

       此外，Avutometinib 與Defactinib聯(lián)合療法在 RAMP301試驗（NCT06072781）的3 期確認性試驗中正接受評估，且要與標準化療或者激素療法做對比。3 期的 RAMP201 試驗（NCT04625270）也在針對復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者的聯(lián)合用藥狀況展開(kāi)研究，當下已經(jīng)完成了劑量?jì)?yōu)化、劑量擴大以及低劑量評估隊列的入組相關(guān)工作。RAMP301 屬于3 期、開(kāi)放標簽以及隨機化的研究，其研究的對象為復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌患者，研究的內容是 Avutometinib+Defactinib聯(lián)合治療和研究者所選擇的治療方式。港安健康國際醫療補充，次要終點(diǎn)涵蓋了總生存期（OS）、研究者評估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀(guān)反應率（ORR）、反應持續時(shí)間（DOR）、疾病控制率（DCR）、不良事件（AEs）發(fā)生的頻次和嚴重程度、藥代動(dòng)力學(xué)以及健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

       實(shí)驗組的患者接受 Avutometinib 3.2 毫克，每周兩次，同時(shí)外加 Defactinib 200 毫克，每日兩次，持續21天，休息7 天，以 28天作為一個(gè)周期。在活性對比組之中，患者接受聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星、紫杉醇、托泊替康、阿那曲唑或者來(lái)曲唑進(jìn)行治療，周期也是28 天?；颊弑仨氃谙惹爸辽俳?jīng)歷過(guò)一次全身治療后出現疾病進(jìn)展或者復發(fā)、ECOG 表現為 1級及更低、器官功能正常、既往治療相關(guān)的毒性反應已經(jīng)完全恢復，并且同意對具備生育能力的患者采取高效的避孕措施，才有參與試驗的資格。要是患者在研究開(kāi)始前4 周內接受過(guò)全身性的抗癌治療、并存高級別卵巢癌、存在有癥狀的腦轉移或者脊髓壓迫、有醫學(xué)層面上具有意義的橫紋肌溶解病史或者需要全身性治療的活動(dòng)性感染，那么就不符合參與試驗的條件。此項研究預計招募270名患者，預計完成的時(shí)間為2031 年2 月。

       總之，Avutometinib（VS-6766）與 defactinib 組合治療 KRAS突變復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌為這一難治疾病的治療帶來(lái)了新的曙光。盡管目前仍存在一些問(wèn)題和挑戰，但通過(guò)不斷的研究和探索，有望為患者提供更有效的治療方案，改善他們的生活質(zhì)量和預后。相信在不久的將來(lái)，這一領(lǐng)域將會(huì )取得更多的突破和進(jìn)展，為攻克婦科惡性腫瘤帶來(lái)更大的希望。

       參考文獻：

       1Punekar Salman R,Velcheti Vamsidhar,?Neel Benjamin G,et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19: 637-655

       2. Verastem Oncology receives orphan drug designation from FDA for avutometinib alone or in combination with defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer. News release. Verastem Oncology. March 5, 2024. Accessed March 6, 2024.

       3. Banerjee SN, Ring KL, Van Nieuwenhuysen E, et al. Initial efficacy and safety results from ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201: A phase 2 study of avutometinib (VS-6766) ± defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 16):5515. doi:10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5515