根據中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng) 4 月 29 日的最新公示，上海復星醫藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司申報的 FCN-159 片，擬被納入突破性治療品種，其對應的適應癥為兒童朗格漢斯組織細胞增生癥（LCH）。公開(kāi)信息表明，FCN-159 片是復星醫藥研發(fā)的創(chuàng )新型小分子化學(xué)藥物蘆沃美替尼（曾用名：復邁替尼） 。此前，該產(chǎn)品已有兩項上市申請獲得 CDE 受理，并被納入優(yōu)先審評程序。這兩項適應癥分別為：成人樹(shù)突狀細胞和組織細胞腫瘤的治療，以及 2 歲及以上兒童 1 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的治療。

       截圖來(lái)源：CDE官網(wǎng)

       一、認識 MEK1/2 抑制劑

       MEK1/2，全名絲裂原活化蛋白激酶激酶 1 和 2（Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 1/2） ，它處于 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路的核心位置，負責將來(lái)自上游 RAF 的激活信號，精準無(wú)誤地傳遞給下游的 ERK，從而調控細胞的增殖、分化、生存和代謝等一系列關(guān)鍵過(guò)程。

       正常情況下，MEK1/2 能確保細胞的生長(cháng)、分裂等活動(dòng)都在正確的軌道上進(jìn)行 。然而，當身體受到各種致癌因素的影響，如長(cháng)期暴露在紫外線(xiàn)、化學(xué)物質(zhì)或病毒感染下，RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路就可能出現異常激活。此時(shí)，MEK1/2 持續處于激活狀態(tài)，不斷向下游傳遞錯誤的信號，就會(huì )導致細胞瘋狂增殖、無(wú)法正常凋亡，最終引發(fā)腫瘤的形成和發(fā)展 。在許多惡性腫瘤中，如黑色素瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌等，都能檢測到 MEK1/2 的異常激活。

       復星醫藥憑的FCN-159 片是一款高選擇性的 MEK1/2 抑制劑，能夠精準地識別并結合 MEK1/2 蛋白，通過(guò)抑制 MEK 激酶的磷酸化，有效阻斷下游 ERK 蛋白的磷酸化，從而阻滯細胞周期于 G0/G1 期，誘導癌細胞凋亡 。

       此次復星醫藥擬被納入突破性治療療法的適應癥朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）是組織細胞腫瘤的亞型之一，已經(jīng)被收錄至《中國 第一批罕見(jiàn)病目錄》。組織細胞腫瘤是指起源于單核吞噬細胞系統或向單核吞噬細胞系統細胞分化的腫瘤。它是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統腫瘤，目前手術(shù)治療、放化療、骨髓移植等治療手段的療效十分有限，患者預后仍然較差。

       二、臨床數據

       在一項多中心、開(kāi)放標簽、單臂、非隨機、1 期劑量遞增試驗中，19 名 18 - 70 歲的 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤患者參與其中，他們被分成 4 組，分別接受口服不同劑量（4mg、6mg、8mg、12mg）的 FCN-159 治療，每日一次 。在療效分析的 16 例患者中，所有患者的腫瘤體積都出現了減小，其中 6 例（37.5%）患者獲得了部分緩解（PR） ，最大的腫瘤縮小率更是高達 84.2%。

       在安全性方面，雖然所有 19 例患者都觀(guān)察到了藥物治療相關(guān)的不良事件（TEAE），但大多數為 1 級或 2 級，屬于輕度到中度的不良反應 。納入劑量限制性毒性（DLT）分析的患者中，8 例接受 8mg 治療的患者僅有 1 例報告了 DLT，3 例接受 12mg 治療的患者中有 3 例報告了 DLT ，最大耐受劑量確定為 8mg 。這表明 FCN-159 片在治療劑量范圍內具有良好的耐受性，不良事件可控，患者能夠較好地接受治療 。

       在 2023 年 6 月美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )（ASCO）上展示的 FCN-159 在成人 NF1 的 1/2 期研究結果匯總分析中，進(jìn)一步證實(shí)了其出色的療效 。研究結果顯示，FCN-159 治療成人患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達到了 45.1% ，這一數據再次證明了 FCN-159 片在治療 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤成人患者上的顯著(zhù)效果 。

       除了在 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤治療上的突出表現，FCN-159 片在其他擬開(kāi)發(fā)適應癥上也展現出了巨大的潛力 。

       在組織細胞腫瘤的治療研究中，FCN-159 片同樣表現出色 。在一項在中國開(kāi)展的多中心、開(kāi)放標簽、單臂 2 期臨床試驗中，共納入了 30 例患者（其中 1 例患者因未滿(mǎn)足 LCH 診斷標準而從基線(xiàn)和療效分析中排除） 。截至數據截止日期（2024 年 2 月 2 日），中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 16.2 個(gè)月 。獨立評審委員會(huì )（IRC）根據 PET 反應標準（PRC）評估的總緩解率（ORR）高達 82.8%（24/29，其中 14 例完全代謝緩解 CMR、10 例部分代謝緩解 PMR） ，研究者根據 PRC 評估的 ORR 為 75.9%（22/29，其中 12 例 CMR、10 例 PMR） ，中位至緩解時(shí)間均為 2.9 個(gè)月 。對于 IRC 和研究者分別根據 RECIST 1.1 基線(xiàn)評估存在靶向病灶的 16 例、13 例患者，其 ORR 分別為 56.3%、46.2% ，中位至緩解時(shí)間分別為 3.0 個(gè)月、3.4 個(gè)月 。在安全性方面，雖然大多數患者出現了治療相關(guān)不良事件，但多為 1 - 2 級，嚴重不良事件發(fā)生率低，且均與研究藥物無(wú)關(guān) 。這一研究結果表明，FCN-159 片對組織細胞腫瘤患者具有顯著(zhù)療效，且藥物治療耐受性良好，不良事件可控 。

       對于晚期實(shí)體瘤和低級別腦膠質(zhì)瘤等疾病，FCN-159 片目前也正在積極開(kāi)展臨床試驗 。從前期的研究數據和初步結果來(lái)看，FCN-159 片在抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡等方面展現出了積極的作用 ，有望為這些疾病的治療提供新的有效手段 。

       本次蘆沃美替尼用于治療兒童朗格漢斯細胞組織細胞增生癥擬納入突破性治療品種，意味著(zhù)這款產(chǎn)品有望在不久的將來(lái)為這種兒童罕見(jiàn)病帶來(lái)新的治療選擇。

       三、目前全球 mek 抑制劑競爭格局

       在全球醫藥市場(chǎng)中，MEK 抑制劑領(lǐng)域的競爭可謂是硝煙彌漫，目前全球總共有 5 款 MEK 抑制劑獲批上市，在國內上市的有 3 款 。這 5 款抑制劑各有千秋，在不同的腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)重要作用 。

       諾華的曲美替尼（Trametinib），商品名為 Mekinist，是全球第一款上市的 MEK 抑制劑 。2013 年 5 月，它首次獲 FDA 批準，用于治療具有 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤 。曲美替尼不僅能單獨使用，還能與 BRAF 抑制劑達拉非尼（Dabrafenib）聯(lián)合使用 。這種聯(lián)合療法在 2014 年 1 月獲得 FDA 批準，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的轉移性非小細胞肺癌。

       輝瑞的比美替尼（Binimetinib），商品名為 Mektovi 。2018 年 6 月，它與恩考芬尼（Encorafenib）聯(lián)合獲批，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤 。

       阿斯利康的司美替尼（Selumetinib），商品名為 Koselugo 。2020 年 4 月，它獲批用于治療 2 歲及以上兒童的 Ⅰ 型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤 ，這是首個(gè)獲批用于治療 NF1 的藥物，填補了該領(lǐng)域的治療空白 。司美替尼能夠特異性地抑制 MEK1/2，阻斷腫瘤細胞的生長(cháng)信號傳導，從而達到治療腫瘤的目的 。在針對 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的臨床試驗中，司美替尼表現出了良好的治療效果，顯著(zhù)改善了患者的病情 。

       羅氏的考比替尼（Cobimetinib），商品名為 Cotellic 。2015 年 11 月，它與維莫非尼（Vemurafenib）聯(lián)合獲批，用于治療 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤 ?？急忍婺嵬ㄟ^(guò)抑制 MEK1/2 的活性，協(xié)同維莫非尼增強對 BRAF 突變黑色素瘤細胞的抑制作用 。

       上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司的妥拉美替尼（Tolametnib），商品名為科露平 。2024 年 3 月，它獲批用于含抗 PD - 1/PD - L1 治療失敗的 NRAS 突變晚期黑色素瘤患者 ，是全球首個(gè)獲批用于 NRAS 突變黑色素瘤的靶向藥物 。妥拉美替尼在結構上與其他 4 款 MEK 抑制劑不同，有效解決了已有藥物的安全性問(wèn)題，提高了靶點(diǎn)抑制作用，活性更高，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)更佳 。在針對 NRAS 突變晚期黑色素瘤患者的臨床試驗中，妥拉美替尼展現出了良好的療效和安全性。

       面對如此激烈的競爭格局，復星醫藥的 MEK1/2 抑制劑依然展現出了獨特的競爭優(yōu)勢和廣闊的前景 。如上文所述復星醫藥的 FCN-159 片在多項臨床試驗中和安全性上表現出色 。在適應癥拓展方面，復星醫藥展現出了前瞻性的布局 。目前，除了在 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤和組織細胞腫瘤等領(lǐng)域取得顯著(zhù)進(jìn)展外，FCN-159 片還在積極開(kāi)展針對晚期實(shí)體瘤和低級別腦膠質(zhì)瘤等多種疾病的臨床試驗 。這一廣泛的適應癥拓展策略，使得 FCN-159 片能夠覆蓋更多的患者群體，滿(mǎn)足不同患者的治療需求 。一旦在這些新的適應癥上取得突破，復星醫藥的 MEK1/2 抑制劑將在市場(chǎng)中占據更有利的地位 。

       四、復星醫藥創(chuàng )新之路

       復星醫藥自 1994 年成立以來(lái)，始終將創(chuàng )新視為企業(yè)發(fā)展的核心驅動(dòng)力，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域走出了一條堅定而輝煌的發(fā)展之路 。復星醫藥在創(chuàng )新藥和高值器械領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛而深入的布局，成果斐然 。在創(chuàng )新藥方面，其產(chǎn)品聚焦實(shí)體瘤、血液瘤、免疫炎癥等核心治療領(lǐng)域 。

       2019 年，中國首個(gè)生物類(lèi)似藥漢利康（利妥昔單抗注射液）獲批上市，打破了國外藥企在該領(lǐng)域的長(cháng)期壟斷，為國內淋巴瘤患者帶來(lái)了質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的治療選擇 ，開(kāi)啟了復星醫藥創(chuàng )新藥發(fā)展的新篇章 。

       此后，復星醫藥不斷取得突破，中國首個(gè)自主研發(fā)的中歐美獲批生物類(lèi)似藥漢曲優(yōu)（曲妥珠單抗注射液，美國商品名：HERCESSI，歐洲商品名：Zercepac）成功上市，為全球乳腺癌和胃癌患者提供了新的治療方案 ；

       中國首個(gè)獲批上市的 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品奕凱達（阿基侖賽注射液），為癌癥治療帶來(lái)了革命性的突破，讓更多癌癥患者看到了治愈的希望 ；

       全球首個(gè)獲批一線(xiàn)治療小細胞肺癌的抗 PD-1 單抗漢斯狀（斯魯利單抗注射液），更是在肺癌治療領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，惠及全球超 7.5 萬(wàn)名患者 。

       在醫療器械領(lǐng)域，復星醫藥同樣積極布局，不斷引入先進(jìn)技術(shù)和產(chǎn)品 。

       2024 年 6 月，復星醫藥與直觀(guān)醫療聯(lián)營(yíng)公司直觀(guān)復星總部產(chǎn)業(yè)基地在上海浦東張江啟用，進(jìn)一步加速達芬奇手術(shù)系統的國產(chǎn)化進(jìn)程，真正實(shí)現 “中國制造、共同研發(fā)、全球銷(xiāo)售” ，推動(dòng)了我國高端醫療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展 。

       2024 年 3 月，用于肺部結節等早診早治的 Ion 支氣管導航操作系統獲得國家藥監局批準，將幫助更多肺癌患者通過(guò)更微創(chuàng )的方式獲得早期的診斷和治療。

       此外，復星醫藥還在神經(jīng)系統疾病領(lǐng)域布局了磁共振引導超聲聚焦（磁波刀）、自由移動(dòng)式 CT 和無(wú)液氦腦磁圖儀等全球 領(lǐng)先的創(chuàng )新技術(shù)和產(chǎn)品 ，致力于為腦重大疾病的精準診療提供整體解決方案 。

       從實(shí)驗室到臨床，從中國到世界，復星醫藥正朝著(zhù) “重磅炸彈” 的目標全速前進(jìn)。隨著(zhù)藥物的獲批上市，它將為無(wú)數患者驅散病痛陰霾；而復星醫藥也將繼續以創(chuàng )新為筆，在全球醫藥舞臺上書(shū)寫(xiě)更多 “中國奇跡”！

       參考資料：

       [1]中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng).Retrieved Apr 29,2025,From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

       [2]【2024 EHA】ORR 82.8%,,MEK1/2抑制劑復邁替尼（FCN-159）治療組織細胞腫瘤2期數據披露.Retrieved Jun 14,2024,From https://mp.weixin.qq.com/s/-VMGcI2oomZvQi2onoddig

       [3]全球研發(fā)動(dòng)態(tài)|筑希望之堤,蘆沃美替尼助力罕見(jiàn)病診療新篇章.Retrieved Feb 28,2025,From https://mp.weixin.qq.com/s/6xJs0gqrx92tsD1OJ83aZA