近年來(lái)，白血病在全球的疾病譜中愈發(fā)凸顯，無(wú)論是患者總人數還是年新增病例，都呈現出令人擔憂(yōu)的上升態(tài)勢。在白血病的眾多類(lèi)型里，急性淋巴細胞白血?。ˋLL）尤其值得關(guān)注 —— 它是兒童群體中高發(fā)的惡性腫瘤，更是奪走無(wú)數兒童與青少年生命的 “健康殺手”，其中，B-ALL 又占據了 ALL 病例總數的約80% 。

       2024年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )于 12月7日- 10日在美國圣地亞哥舉行，精準生物靶向 CD19 的 CAR-T 細胞治療藥物 pCAR - 19B（普基侖賽注射液）的 2 期臨床研究數據入選口頭報告，目前該摘要詳情已經(jīng)于 ASH 官網(wǎng)公布。該產(chǎn)品的新藥上市申請已經(jīng)獲中國NMPA受理，并被納入優(yōu)先審評，用于治療3～21歲兒童和青少年CD19陽(yáng)性的R/R B-ALL患者。

       精準生物此前新聞稿介紹，該產(chǎn)品有望成為中國國內首 款針對兒童白血病的CAR-T產(chǎn)品。

圖片來(lái)源：ASH官網(wǎng)

       一 、 精準生物 CAR-T 成果震撼公布

       截至 2024 年 11 月，普基侖賽已完成覆蓋兒童、青少年及成人患者的多中心臨床試驗，關(guān)鍵數據表現突出：

       緩解率與深度緩解：在針對 3-21 歲 CD19 陽(yáng)性復發(fā) / 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血?。≧/R B-ALL）的 II 期試驗中，64 例可評估患者的最佳客觀(guān)緩解率（ORR）達 90.63%，其中 78.13%（50 例）實(shí)現完全緩解（CR），12.5% 的患者達到 CRi，即血液不完全恢復的完全緩解狀態(tài) 。這表明大部分患者在接受普基侖賽注射液治療后，體內的癌細胞得到了有效清除，骨髓中的白血病細胞比例大幅下降，身體各項指標逐漸恢復正常。

       且 98.27% 的緩解患者達到微小殘留病變（MRD）陰性，顯著(zhù)降低復發(fā)風(fēng)險。

       長(cháng)期生存獲益：中位反應持續時(shí)間（DOR）為 10.61 個(gè)月，中位隨訪(fǎng) 211 天，患者中位總生存期（OS）達 23.92 個(gè)月，部分患者緩解持續時(shí)間超過(guò) 2 年，遠超傳統化療的 5-10 個(gè)月生存期。

       安全性?xún)?yōu)勢：細胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率約 60%-90%，但 3-4 級嚴重毒性發(fā)生率低于 20%，通過(guò)托珠單抗等預處理方案可有效控制；神經(jīng)毒性發(fā)生率約 10%-30%，多為 1-2 級輕度反應，無(wú)治療相關(guān)死亡事件。

       二、靶向機制與核心技術(shù)突破

       普基侖賽注射液（pCAR-19B）是重慶精準生物技術(shù)有限公司歷經(jīng) 7 年研發(fā)的國家一類(lèi)生物新藥，作為國內首 款專(zhuān)門(mén)針對兒童白血病的 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品，其核心技術(shù)突破集中體現在CAR 結構優(yōu)化與基因轉導載體系統升級兩大維度。從而具有潛在更好的有效性和安全性。

       作為靶向 CD19 陽(yáng)性 B 細胞惡性血液疾病的創(chuàng )新療法，普基侖賽通過(guò)基因工程技術(shù)將患者自體 T 細胞改造為 “精準導 彈”——CAR-T 細胞。其作用機制可分解為三大環(huán)節：

       抗原識別：CAR 結構中的單鏈抗體（scFv）精準結合 CD19 抗原，該抗原在 B 細胞白血病、淋巴瘤等惡性腫瘤細胞表面高度表達；

       信號激活：跨膜結構域將抗原結合信號傳遞至胞內，通過(guò) CD28/4-1BB 共刺激分子增強 T 細胞活化效率；

       持續殺傷：改造后的 T 細胞在體內持續增殖，通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶等直接裂解腫瘤細胞，并分泌 IFN-γ 等細胞因子激活全身免疫反應。

       針對中國人群的臨床需求，精準生物對 CAR 結構進(jìn)行了本土化優(yōu)化：

       采用人源化單鏈抗體序列，顯著(zhù)降低免疫原性，延長(cháng) CAR-T 細胞在體內的存續時(shí)間；

       優(yōu)化共刺激分子組合，通過(guò) CD28 與 4-1BB 的協(xié)同作用，增強 T 細胞的增殖能力和持久性，降低耗竭風(fēng)險。

       普基侖賽采用的新一代基因轉導載體系統，通過(guò)雙重創(chuàng )新實(shí)現安全性躍升：

       載體類(lèi)型升級：

       摒棄傳統 γ- 逆轉錄病毒載體，轉而采用慢病毒載體（LV），其整合位點(diǎn)更隨機，顯著(zhù)降低插入突變導致原癌基因激活的風(fēng)險；

       開(kāi)發(fā)非病毒載體技術(shù)儲備，如睡美人轉座子系統，進(jìn)一步規避病毒載體潛在風(fēng)險。

       生產(chǎn)工藝革新：

       建立閉環(huán)式 GMP 生產(chǎn)體系，通過(guò)磁珠分選技術(shù)獲得高純度 T 細胞，結合無(wú)血清培養基擴增，確保產(chǎn)品批次間一致性；

       引入實(shí)時(shí)質(zhì)控系統，對載體滴度、CAR 表達率、細胞活率等關(guān)鍵參數進(jìn)行全程監控，將雜質(zhì)污染風(fēng)險控制在百萬(wàn)分之一以下。

       三 、兒童白血病 car-t 未來(lái)競爭格局

       隨著(zhù) CAR-T 療法在白血病治療領(lǐng)域展現出巨大潛力，眾多企業(yè)紛紛布局，兒童白血病 CAR-T 市場(chǎng)的競爭格局逐漸形成。

       國際企業(yè)

       諾華（Novartis）

       產(chǎn)品：Kymriah（tisagenlecleucel）

       適應癥：兒童和年輕成人（2-25 歲）復發(fā) / 難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）。

       進(jìn)展：2017 年全球首 個(gè)獲批上市的 CAR-T 療法，采用慢病毒載體技術(shù)，針對 CD19 靶點(diǎn)。2020 年進(jìn)入中國開(kāi)展臨床試驗，目前已在全球廣泛應用。

       國內企業(yè)

       重慶精準生物

       產(chǎn)品：普基侖賽注射液（pCAR-19B）

       適應癥：3-21 歲 CD19 陽(yáng)性復發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進(jìn)展：國內首 款針對兒童白血病的 CAR-T 產(chǎn)品，2024 年 7 月上市申請獲 NMPA 受理，預計 2025 年獲批。采用人源化 CAR 結構和慢病毒載體，I 期臨床總緩解率達 100%。

       技術(shù)優(yōu)勢：優(yōu)化 CAR 結構降低免疫原性，建立閉環(huán)式 GMP 生產(chǎn)體系，成本較進(jìn)口產(chǎn)品降低約 40%。

       北恒生物

       產(chǎn)品：CTD402（靶向 CD7 的通用型 CAR-T）

       適應癥：兒童及成人復發(fā) / 難治性 T 細胞急性淋巴細胞白血病 / 淋巴瘤（T-ALL/LBL）。

       進(jìn)展：2025 年 3 月獲 FDA IND 批準，采用健康供體來(lái)源的 “即用型” UCAR-T 技術(shù)，可單批次生產(chǎn)多人份使用。

       西安永泰生物

       產(chǎn)品：CAR-T-19 注射液

       適應癥：≤25 歲復發(fā) / 難治性 B-ALL。

       進(jìn)展：II 期臨床試驗預計 2025 年底完成患者招募，2026 年上半年公布結果。采用非病毒載體技術(shù)，降低插入突變風(fēng)險。

圖片來(lái)源：作者整理

       四 、未來(lái)展望：CAR-T 的廣闊前景

       CAR-T 技術(shù)的發(fā)展猶如一場(chǎng)醫學(xué)革命，為白血病治療乃至整個(gè)癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的變革和廣闊的發(fā)展前景。從白血病治療領(lǐng)域來(lái)看，普基侖賽注射液等 CAR-T 產(chǎn)品的成功，為進(jìn)一步拓展治療范圍提供了可能。未來(lái)，隨著(zhù)對白血病發(fā)病機制研究的不斷深入，科學(xué)家們有望開(kāi)發(fā)出更加精準、個(gè)性化的 CAR-T 療法，針對不同亞型、不同基因突變的白血病患者，實(shí)現更有針對性的治療，提高治愈率和患者的長(cháng)期生存率 。

       CAR-T 技術(shù)在其他癌癥治療領(lǐng)域也展現出巨大的潛力。在淋巴瘤治療中，已有多款 CAR-T 產(chǎn)品獲批上市并取得了良好的治療效果，為復發(fā)或難治性淋巴瘤患者帶來(lái)了新的希望。在實(shí)體瘤治療方面，雖然目前仍面臨諸多挑戰，如腫瘤微環(huán)境的免疫抑制、CAR-T 細胞的浸潤和存活等問(wèn)題，但科學(xué)家們正在積極探索解決方案，通過(guò)優(yōu)化 CAR 結構、聯(lián)合其他治療方法（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放療、化療等），提高 CAR-T 細胞對實(shí)體瘤的治療效果 。相信在不久的將來(lái)，CAR-T 技術(shù)有望在肺癌、乳腺癌、肝癌等實(shí)體瘤治療中取得突破，為更多癌癥患者帶來(lái)治愈的希望。

       除了在治療效果上不斷提升，未來(lái) CAR-T 技術(shù)還將在降低成本、提高治療可及性方面取得進(jìn)展。隨著(zhù)技術(shù)的成熟和規?；a(chǎn)的實(shí)現，CAR-T 產(chǎn)品的價(jià)格有望逐漸降低，使更多患者能夠負擔得起這種先進(jìn)的治療方法。同時(shí)，醫療機構和藥企也將加強合作，優(yōu)化治療流程，提高治療效率，讓患者能夠更便捷地接受 CAR-T 治療。

       精準生物 CAR-T 產(chǎn)品在白血病治療上取得的卓越成果，是醫學(xué)領(lǐng)域的一座里程碑，為無(wú)數白血病患者點(diǎn)亮了希望之光。也請廣大讀者持續關(guān)注白血病治療領(lǐng)域的進(jìn)展，關(guān)注醫學(xué)創(chuàng )新成果，您的每一次關(guān)注和分享，都可能為白血病患者及其家庭帶來(lái)新的希望和力量。相信在全社會(huì )的共同關(guān)注和努力下，白血病將不再是難以攻克的難題，每一位患者都能迎來(lái)生命的春天 。

       參考資料：

       [1]?4205 A Phase 2 Clinical Trial of Anti-CD19 CAR-T (pCAR-19B) in Chinese Pediatric and Young Adult with Relapsed/Refractory (R/R) CD19+ B-ALL: The First Pivotal Study in an Asian Population.? from?https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper206408.html

       [2] 國產(chǎn)首 款！精準生物兒童白血病治療CAR-T產(chǎn)品上市申請獲國家藥監局受理. Retrieved Jul 22, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/4nvMu4OQBcUpNySNS3EQpg