血友病是由凝血因子缺乏引起的罕見(jiàn)遺傳性血液疾?。ˋ型血友病為凝血因子VIII缺乏，B型血友病為凝血因子IX缺乏），全球有80多萬(wàn)患者。血友病在兒童早期可被診斷出來(lái)，患兒血液正常凝結的能力會(huì )被抑制，關(guān)節內反復出血和疼痛的風(fēng)險升高，從而導致關(guān)節瘢痕和損傷。血友病患者在反復出血后可能會(huì )導致永 久性關(guān)節損傷。
2024年10月11日，美國FDA批準了輝瑞（Pfizer）藥品Hympavzi™（marstacimab，馬塔西單抗）用于常規預防或減少12歲及以上A型血友病和B型血友病成人和兒童患者的出血，這些患者體內不含凝血因子VIII與IX抑制劑（中和抗體）。根據新聞稿，該療法是美國首 款只需每周一次皮下注射的B型血友病療法。
1 血友病療法的挑戰
幾十年來(lái)，A型和B型血友病最常見(jiàn)的治療方法是凝血因子替代療法，即藥物代替了缺失的凝血因子，從而將體內凝血因子的量增加到可以改善凝血的水平，并減少出血。
盡管近年來(lái)血友病治療取得了重大進(jìn)展，但許多血友病患者仍會(huì )出現出血事件。他們需要通過(guò)頻繁的靜脈輸液來(lái)控制病情，而且可能需要每周多次靜脈輸液。
在一項針對美國接受了A型和B型血友病預防治療的患者調查中，近三分之一治療依從性高的患者（定義為接受了75%或更多的處方輸液）表示，預防治療的耗時(shí)性是該方案最大的困難。近60%輸液次數少于規定次數的患者表示，巨大的時(shí)間投入是錯過(guò)輸液的主要原因。
此外，可以實(shí)現一次性給藥的基因療法也涌現出諸多成果。不過(guò)，反應的可持續性和持續時(shí)間的可變性有待驗證，總體而言凝血因子的表達隨時(shí)間推移而下降。
進(jìn)一步的挑戰包括肝臟毒性相關(guān)不良反應、需要免疫抑制等?；蛑委煹膶?shí)際應用還需要適當的患者篩查、基礎設施支持、長(cháng)期監測等，這些都會(huì )對基因療法的實(shí)際落地造成阻礙。
2 Hympavzi的優(yōu)勢
Hympavzi是一種由輝瑞科學(xué)家發(fā)現的再平衡劑，可靶向組織因子途徑抑制劑（TFPI）的Kunitz 2結構域。TFPI是一種天然抗凝蛋白，其作用是防止血栓形成并恢復止血功能。
圖1.Hympavzi作用機制示意圖，來(lái)源：藥渡數據
Hympavzi的批準是基于一項全球3期開(kāi)放標簽多中心研究BASIS（NCT03938792）的結果。這項臨床試驗研究納入了116名血友病患者，他們在12個(gè)月的積極治療期（ATP）內接受了Hympavzi治療，在6個(gè)月的觀(guān)察期內接受了凝血因子VIII或凝血因子IX的常規預防（RP）和按需（OD）靜脈注射方案。
在積極治療期，參與者接受了預防治療：300mg皮下負荷劑量的Hympavzi，然后每周一次皮下注射150mg，劑量有可能增加到每周一次300mg。
分析結果顯示，與體內不含抑制劑的A型或B型血友病患者的常規預防和按需治療相比，Hympavzi在12個(gè)月的積極治療期后，治療出血的年出血率（ABR）分別降低了35%和92%。
在按需組中，Hympavzi在所有與出血相關(guān)的次要終點(diǎn)（自發(fā)出血、關(guān)節出血、靶關(guān)節出血和總出血）中，都顯示出優(yōu)越性（p<0.0001）。在常規預防組中，Hympavzi對這些次要療效終點(diǎn)表現出非劣效性。其安全性與1/2期結果一致，治療總體上耐受良好。
目前，Hympavzi是美國批準用于治療A型或B型血友病的第一個(gè)也是唯一一個(gè)抗組織因子途徑抑制劑，同時(shí)也是美國批準的第一種通過(guò)預充式自動(dòng)注射筆給藥的血友病藥物。Hympavzi是皮下給藥的，每周只需注射一次，所以每次給藥所需的準備工作也最少。
對于需要進(jìn)行出血預防的這些患者來(lái)說(shuō)，特別是那些曾經(jīng)需要頻繁接受耗時(shí)的靜脈注射治療方案的患者，Hympavzi的這種便利性可以大大減輕目前的治療負擔，有效提高用藥可及性。
3 輝瑞在血友病領(lǐng)域的布局
馬塔西單抗
現在，Hympavzi的BASIS試驗抑制劑隊列研究正在進(jìn)行中，預計將于2025年第三季度得出結果。此外，輝瑞還在進(jìn)行開(kāi)放標簽的BASIS KIDS試驗，旨在研究馬塔西單抗在1至18歲患有重度A型血友病或中重度至重度B型血友病的兒童中使用或不使用抑制劑的安全性和有效性。
fidanacogene elaparvovic
2024年7月25日，歐盟委員會(huì )批準了輝瑞的Durveqtix®（fidanacogene elaparvovic）有條件上市許可。這是一種一次性基因療法，用于治療沒(méi)有IX因子抑制劑使用史且未檢測到變異AAV血清型Rh74抗體的重度和中重度B型血友病成年患者。
在美國，這個(gè)B型血友病基因療法BEQVEZ™（fidanacogene elaparvovic）也于今年4月份獲得了FDA批準，它的安全性研究可以追溯到2017年，是所有獲批的B型血友病基因治療中臨床開(kāi)發(fā)項目時(shí)間最長(cháng)的，而且其反應持續時(shí)間的評估也正在進(jìn)行中。
BEQVEZ™的作用原理是在轉導細胞中引入編碼高活性凝血因子IX變體的FIX基因的功能性拷貝。AAVRh74var衣殼能夠轉導肝實(shí)質(zhì)細胞，這類(lèi)細胞是FIX合成的天然位置。這種基因治療能夠幫助符合適應癥的患者自行制造凝血因子IX。
圖2.BEQVEZ™療法logo，來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)
giroctocogene fitelparvovec
最近，輝瑞還宣布了其A型血友病基因療法（giroctocogene fitelparvovec）3期項目（AFFINE研究，NCT04370054）的積極結果。Giroctocogene?fitelparvovec是用于治療中重度至重度A型血友病成年患者的。研究結果顯示，與常規凝血因子VIII替代預防治療相比，從第12周到輸注后至少15個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，該基因療法展現出總年化出血率的非劣效性和優(yōu)越性。
圖3. 輝瑞在血友病領(lǐng)域的管線(xiàn)布局，來(lái)源：輝瑞官網(wǎng)
小 結
40多年來(lái)，輝瑞一直致力于改善血友病患者的預防和治療。目前，輝瑞有三類(lèi)不同的血友病藥物：抗組織因子途徑抑制劑、基因治療和重組因子治療，可以滿(mǎn)足廣泛患者的個(gè)性化治療需求。
Hympavzi是輝瑞公司今年獲得美國FDA批準的第二款血友病治療藥物。它憑借療效和易用性方面的優(yōu)勢，無(wú)疑會(huì )為血友病患者帶來(lái)更多的受益。
參考資料：
1. 輝瑞官網(wǎng)
2. Nomura, Shosaku. “Current Status and Challenges in Delivering Comprehensive Care for Patients with Hemophilia.” Journal of blood medicine vol. 14 629-637. 15 Dec. 2023, doi:10.2147/JBM.S446204
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