小細胞肺癌（SCLC）在所有肺癌病例里大概占據 13%至15%的比例，其惡性程度頗高，預后狀況不佳，5年的生存率不超過(guò) 7%。據測算，全球每年新增的 SCLC患者大約為25 萬(wàn)例，致使起碼20萬(wàn)人喪生。在SCLC 患者群體中，70%的患者處于廣泛期，這表明癌癥已經(jīng)擴散到一側或者兩側的肺部以及（或者）身體的其他部位。ES-SCLC屬于一種侵襲性極強且比較難以醫治的癌癥，治療的方案不多，患者五年的生存率僅為3%。盡管針對晚期 SCLC患者的常規一線(xiàn)治療或許能夠幫助一部分患者延續生命，然而當下的二線(xiàn)標準治療所帶來(lái)的臨床益處相對有限，患者迫切需要新的治療手段。

       2024 年世界肺癌大會(huì )上公布的 2期臨床試驗研究成果顯示，潛在"first-in-class"、B7-H3 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）ifinatamab deruxtecan （簡(jiǎn)稱(chēng)為 I-DXd，代號是DS-7300）對于經(jīng)治的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，疾病控制率（DCR）高達90.5%，客觀(guān)緩解率（ORR）則達到54.8%。

       I-DXd屬于由日本第一三共株式會(huì )社研發(fā)的一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過(guò)靜脈注射的方式進(jìn)行給藥。這種藥物針對 B7-H3蛋白，這是在諸多癌癥類(lèi)型里過(guò)度表達的靶點(diǎn)，不過(guò)在正常的組織當中其表達水平偏低。

       一、B7-H3靶點(diǎn)

       B7-H3（亦稱(chēng) CD276）屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是B7 超家族中的一員，在單核細胞、粒細胞以及人體的正常組織中均未呈現表達狀況，然而在一些樹(shù)突狀細胞、T 細胞、自然殺傷（NK）細胞以及B 細胞上有所表達，是近些年來(lái)新被發(fā)現的免疫檢查點(diǎn)。此靶點(diǎn)不但能夠通過(guò)對免疫系統加以抑制，促使腫瘤細胞實(shí)現免疫逃逸，還能夠經(jīng)由某些非免疫途徑介導腫瘤的轉移、耐藥、血管生成，以此推動(dòng)癌癥的發(fā)展。

       研究表明，B7-H3 在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等各類(lèi)腫瘤組織當中存在異常明顯的大量表達，而且在腫瘤微環(huán)境（TME）里的基質(zhì)細胞、纖維原細胞、上皮細胞等表面同樣有表達呈現，其于腫瘤組織內的過(guò)度表達常常伴隨著(zhù)患者不理想的預后以及較短的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。據相關(guān)統計，大概有65%的SCLC 腫瘤表現出中等至較高程度的 B7-H3蛋白表達，這和疾病的進(jìn)展以及預后不佳存在關(guān)聯(lián)。

       據不完全的相關(guān)統計，當下處于在研狀態(tài)的靶向B7-H3的在研藥物大約有百余種，藥物的種類(lèi)包含單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、抗體偶聯(lián)核素、細胞療法、融合蛋白等等；目前還沒(méi)有產(chǎn)品獲得批準。

       二、IDeate-Lung01試驗中期臨床數據

       在2024 年世界肺癌大會(huì )所發(fā)布的 2期 IDeate-Lung01 試驗中期剖析中，針對歷經(jīng)多線(xiàn)治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者而言，12mg/kg 劑量的 Ifinatamab Deruxtecan 相較于8 mg/kg劑量，呈現出了更為出色的治療成效。此項 2期臨床探究總計納入 88名 ES-SCLC 患者，隨機劃分成兩組，分別予以8 mg/kg 和12 mg/kg 劑量的IfinatamabDeruxtecan進(jìn)行治療?；颊咴诖酥耙褮v經(jīng) 1至 3線(xiàn)的治療，涵蓋了鉑類(lèi)化療，而且 ECOG 體能狀態(tài)評分是0 或者1，至少存在一個(gè)可供測量的病灶。該研究準許無(wú)癥狀、未經(jīng)過(guò)治療的腦轉移患者或者此前未曾治療的腦轉移患者加入。研究的主要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率（ORR），次要終點(diǎn)涵蓋了緩解持續時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）以及安全性。數據截止到 2024 年4 月25日的時(shí)候，兩個(gè)劑量組分別都有 4名患者仍然在接受治療。

       具體數據如下：

       總體療效：

       8 mg/kg劑量組（46名患者），平均隨訪(fǎng)14.6個(gè)月，ORR為26.1%，其中PR為23.9%，CR為2.2%，DOR為7.9個(gè)月，DCR為80.4%，PFS為4.2個(gè)月，OS為9.4個(gè)月。

       12 mg/kg劑量組（42名患者），平均隨訪(fǎng)15.3個(gè)月，ORR為54.8%，全部為PR，DOR為4.2個(gè)月，DCR為90.5%，PFS為5.5個(gè)月，OS為11.8個(gè)月。

       腦轉移：

       在腦轉移患者中，8 mg/kg劑量組的ORR為26.3%，PR為21.1%，CR為5.3%，疾病穩定率（SD）為57.9%，疾病進(jìn)展率（PD）為10.5%。

       12 mg/kg劑量組的ORR為61.1%，全部為PR，SD為27.8%，PD為11.1%。

       安全性：

       安全性方面，Ifinatamab Deruxtecan在兩個(gè)劑量下均顯示出良好的耐受性。常見(jiàn)不良事件包括惡心、食欲下降、貧血等。8 mg/kg劑量組平均治療持續時(shí)間為3.5個(gè)月，12 mg/kg劑量組為4.7個(gè)月。兩組均有因肺炎等原因導致劑量中斷的報告。

       ▲IDeate-Lung01試驗結果摘要（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

       "于這一患者群體當中，我們預測無(wú)進(jìn)展生存期將會(huì )極其短暫，大致兩個(gè)月左右，并非四個(gè)月"。第一三共全球研發(fā)負責人 Ken Takeshita 博士在接受行業(yè)媒體Endpoints News采訪(fǎng)時(shí)作出這樣的表示。在 IDeate-Lung01試驗里所觀(guān)察到的安全性與先前試驗的結果相符，并未發(fā)現新的安全信號。

       美國紀念斯隆 -凱特琳癌癥中心的胸內科腫瘤學(xué)家 Charles M. Rudin博士在報告中指明，兩個(gè)劑量組的疾病控制率均極為出色，特別是 12mg/kg劑量組的疾病控制率達到90%，于復發(fā)性、轉移性小細胞肺癌的治療方面，這樣的結果相當振奮人心。

       三、未來(lái)進(jìn)展

       Ifinatamab deruxtecan屬于一種具有潛在"first-in-class"性質(zhì)的B7-H3靶向 ADC，其運用了第一三共獨有的DXd ADC技術(shù)得以構建，由人源化的 B7-H3 靶向 IgG1 單克隆抗體構成，此抗體通過(guò)基于四肽的可裂解連接體與眾多拓撲異構酶 I抑制劑有效荷載相互連接。Ifinatamab deruxtecan分別于 2023年 4月以及 2024年 2月被美國 FDA和歐盟委員會(huì )賦予了孤兒藥的資格，旨在用于對 SCLC 的治療。

       Ifinatamab deruxtecan現正處于一個(gè)全球開(kāi)發(fā)項目的評估進(jìn)程之中，此項目涵蓋了多項臨床試驗：

       IDeate-Lung01：一項第二期的試驗，是對該療法作為單一藥物治療在已接受治療的ES-SCLC患者當中效果的評估；

       IDeate-Lung02：一項第三期試驗，是對該療法和研究者所選擇的化療在復發(fā)性 SCLC患者當中的療效與安全性進(jìn)行比較；

       IDeate-Lung03：一項1b/2期試驗，是對該療法聯(lián)合 PD-L1靶向抗體 Tecentriq（atezolizumab），以及是否聯(lián)合卡鉑，作為ES-SCLC患者一線(xiàn)誘導或者維持療法的效果展開(kāi)評估；

       IDeate-PanTumor01：一項針對晚期實(shí)體惡性腫瘤患者的 1/2 期"first-in-human"的試驗；

       IDeate-PanTumor02：一項針對復發(fā)性或者轉移性實(shí)體瘤患者的第二期試驗。

       除開(kāi)默沙東，GSK同樣在世界肺癌大會(huì )上展示了其 B7-H3 靶向 ADC療法 HS-20093（GSK5764227）在 ES-SCLC患者里面的數據。GSK于去年從翰森制藥（Hansoh Pharma）獲取了該療法的相關(guān)權益。依據摘要內容，接受8.0mg/kg 劑量患者的 ORR達到 61.3%，此數值在10 mg/kg 劑量組患者則為50%。在較低劑量組患者當中，中位OS 是9.8個(gè)月，然而較高劑量的中位總生存期仍未達到。HS-20093當下正在中國開(kāi)展第三期試驗，考察該療法與化療相比用于復發(fā)性SCLC患者的作用。兩家公司計劃將該臨床開(kāi)發(fā)項目擴展至美國、歐盟和其他國家與地區。

       參考資料：

       [1] Ifinatamab Deruxtecan Continues to Demonstrate Promising Objective Response Rates in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer in IDeate-Lung01 Phase 2 Trial. Retrieved September 9, 2024 from https://www.merck.com/news/ifinatamab-deruxtecan-continues-to-demonstrate-promising-objective-response-rates-in-patients-with-extensive-stage-small-cell-lung-cancer-in-ideate-lung01-phase-2-trial/

       [2] OA04Antibody Drug Conjugates in SCLC. Retrieved September 9, 2024 from https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/20598/Session/139

       [3] Merck, Daiichi Sankyo detail Phase 2 ADC results in small cell lung cancer, bispecific combo strategy. Retrieved September 9, 2024 from https://endpts.com/merck-daiichi-detail-phase-2-adc-results-in-small-cell-lung-cancer-bispecific-combo-strategy/