分子膠被視為不可成藥靶點(diǎn)的救贖，也成了萬(wàn)春醫藥的新希望。

       今年3月份，萬(wàn)春醫藥的股價(jià)“起死回生”，月漲幅超過(guò)168%。核心原因在于，其子公司Seed Therapeutics分子膠項目帶來(lái)的想象空間。

       去年以來(lái)，分子膠再度站上風(fēng)口。包括BMS、羅氏、默沙東、諾和諾德等大藥企相繼與海外biotech達成分子膠技術(shù)平臺/項目合作，潛在交易總額超百億美元。

       8月初，Seed牽手衛材，雙方就新型分子膠的開(kāi)發(fā)，達成了15億美元的戰略合作。盡管未披露首付款，通常這也意味著(zhù)首付款并不高，但衛材還領(lǐng)投了Seed的A3輪融資。

       2400萬(wàn)美元的融資，約等于1/3個(gè)萬(wàn)春醫藥?？紤]到控股權等因素，Seed此輪的投后估值，超過(guò)萬(wàn)春醫藥的市值，也是大概率事件。

       換句話(huà)說(shuō)，萬(wàn)春醫藥相較于Seed可能已經(jīng)出現了折價(jià)現象。

       或許，市場(chǎng)正在回過(guò)味兒來(lái)。

       / 01/

       萬(wàn)春的新希望

       2021年，萬(wàn)春醫藥經(jīng)歷了人生中的大起大落。

       先是8月份，其核心FIC管線(xiàn)普那布林宣布在非小細胞肺癌二三線(xiàn)患者（2L/3L NSCLC ）的全球三期臨床研究中達到總生存期的主要終點(diǎn)。臨床結果發(fā)布次日，萬(wàn)春醫藥的股價(jià)便凌空大漲176%。

       當時(shí)的結果顯示，與標準治療多西他賽相比，普那布林聯(lián)合多西他賽在OS主要終點(diǎn)和ORR等多項次要終點(diǎn)都具有統計學(xué)顯著(zhù)性的差異。

       半個(gè)多月后，恒瑞醫藥便與萬(wàn)春達成一筆13億元的重磅交易，拿到普那布林在大中華地區的獨家商業(yè)化權益。

       這也被市場(chǎng)看作老大哥的BD策略轉變。言外之意，極其重視普那布林這個(gè)“當頭炮”項目。

       轉眼9月20日，萬(wàn)春醫藥在ESMO會(huì )議上公布普那布林三期臨床的數據細節，當天股價(jià)大跌33%。核心在于，包括入組患者及一些關(guān)鍵數據不準確，整體臨床數據不及市場(chǎng)預期。

       12月1日，普那布林在美國上市申請遭到FDA拒絕。消息一出，萬(wàn)春醫藥股價(jià)暴跌61%。此后股價(jià)長(cháng)期徘徊在退市邊緣。

       一年多后，普那布林在國內的新藥上市申請也未獲批準。至此，普那布林的預期徹底幻滅，萬(wàn)春醫藥也陷入了人生低谷。

       好在，分子膠火起來(lái)了。

       今年3月份，萬(wàn)春醫藥的股價(jià)“起死回生”，月漲幅超過(guò)168%。核心原因在于，其分子膠項目所帶來(lái)的想象空間。

       沒(méi)錯，除了普那布林，萬(wàn)春醫藥還有分子膠，只不過(guò)放在了子公司Seed Therapeutics里面。

       按照介紹，萬(wàn)春醫藥的創(chuàng )始人黃嵐是世界上首位解構HECT E3類(lèi)型的科學(xué)家，她與泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統的發(fā)現者，諾貝爾化學(xué)獎得主阿夫拉姆·赫什科一起帶領(lǐng)團隊經(jīng)過(guò)十余年持續開(kāi)發(fā)積累，通過(guò)對分子膠類(lèi)藥物結構的利用和改造構建出獨特的化合物，開(kāi)發(fā)出了靶向蛋白降解（TPD）類(lèi)產(chǎn)品管線(xiàn)。

       2020年11月，Seed還與禮來(lái)達成了7.9億美元的合作，其中首付款1000萬(wàn)美元。顯然，由于管線(xiàn)過(guò)于早期，禮來(lái)更多是在進(jìn)行一種押注，花小錢(qián)買(mǎi)一張分子膠的門(mén)票，即使未來(lái)不成功，損失也不大。

       這在當時(shí)并未引起太多關(guān)注。畢竟，萬(wàn)春醫藥的核心在于FIC管線(xiàn)普那布林，在海外分析師眼中，其有機會(huì )成為年銷(xiāo)售額超過(guò)20億美金的“重磅炸 彈”。

       但是，它卻暴雷了。

       / 02/

       開(kāi)始“脫殼”了？

       分子膠被視為不可成藥靶點(diǎn)的救贖，也成了萬(wàn)春醫藥的新希望。

       所謂分子膠，顧名思義像膠水一樣的小分子。其工作原理是通過(guò)與一種稱(chēng)為E3泛素連接酶的酶結合，改變其表面形狀，使其能夠與目標蛋白結合。一旦形成三者結合，E3連接酶就會(huì )在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈，從而觸發(fā)細胞的蛋白質(zhì)降解系統，將目標蛋白質(zhì)分解。

       分子膠利用了細胞內天然的過(guò)程，迫使原本不會(huì )相互結合的蛋白質(zhì)與E3連接酶發(fā)生作用，從而實(shí)現對疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的降解。

       如此一來(lái)，就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；由于致病靶點(diǎn)被裂解，自然也不會(huì )存在耐藥性的問(wèn)題。

       2023年以來(lái)，包括BMS、羅氏、默沙東、諾和諾德等大藥企相繼與海外biotech達成分子膠技術(shù)平臺/項目合作，潛在交易總額超過(guò)百億美元。

       擁有分子膠發(fā)現平臺的biotech，正在成為大藥企眼中的香餑餑。

       而與其他主要以“E3為中心”的分子膠公司不同，Seed構建的RITE3平臺以“蛋白靶標為中心”，使用新型E3連接酶連接蛋白靶標。由于所選E3與蛋白靶標之間存在可檢測的弱基礎相互作用，其高通量篩選的結合劑命中率更高。

       在今年5月份的研發(fā)日上，萬(wàn)春醫藥重點(diǎn)介紹了Seed的研發(fā)進(jìn)展。

       其擁有6個(gè)自主的開(kāi)發(fā)項目和2個(gè)與禮來(lái)合作的項目，使用了5種新型E3連接酶，作用在腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、免疫和病毒疾??；并預計2025年初將RBM39提交IND，今年底開(kāi)發(fā)用于老年癡呆癥的口服Tau降解劑的先導分子。

       8月6日，Seed再次宣布，與衛材達成戰略合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多個(gè)神經(jīng)退行性疾病和腫瘤領(lǐng)域的新型分子膠降解劑。

       根據協(xié)議，Seed負責臨床前靶點(diǎn)篩選，包括E3連接酶的選擇和分子膠降解劑的鑒定，衛材將擁有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化此次合作衍生化合物的獨家權利。如果衛材根據戰略研究合作行使其專(zhuān)有權，Seed有權獲得高達15億美元的預付款和里程碑付款以及分級特許權使用費。

       同時(shí)，衛材還領(lǐng)投了Seed的A3輪融資，首輪融資金額為2400萬(wàn)美元，預計四季度完成。

       對比來(lái)看，萬(wàn)春醫藥當前總市值不過(guò)7600萬(wàn)美元，截至2023年底，賬上現金更是只有800萬(wàn)美元左右。

       而Seed的A輪融資，就達到2400萬(wàn)美元，約等于1/3個(gè)萬(wàn)春醫藥?？紤]到控股權等因素，Seed此輪的投后估值，超過(guò)萬(wàn)春醫藥的市值，也是大概率事件。

       換言之，萬(wàn)春醫藥較Seed或許已經(jīng)形成折價(jià)。而這一次Seed的利好消息，也并沒(méi)有如幾個(gè)月前那般，提振萬(wàn)春醫藥的股價(jià)。

       或許，市場(chǎng)正在回過(guò)味來(lái)。

       / 03/

       “暴雷”后的抉擇

       向來(lái)，市場(chǎng)更愿意錦上添花，而不是雪中送炭。

       考慮到萬(wàn)春醫藥賬上有限的資金儲備，顯然不足以支持，其在分子膠領(lǐng)域投入更多。并且，當前的融資環(huán)境及其失利過(guò)往，也很難支持其完成融資。這種情況下，公司選擇“另起爐灶”也不難理解。

       而趁市場(chǎng)火熱之際，推出Seed，獨立完成融資，不必受過(guò)往“拖累”，順利拿到資金，繼續推進(jìn)臨床研究。而隨著(zhù)Seed的臨床獲得新進(jìn)展，未來(lái)繼續完成高額融資，甚至獨立IPO，也不無(wú)可能。

       萬(wàn)春醫藥是否拆分公司尚不可知，但在Seed的發(fā)展預期下，市場(chǎng)顯然會(huì )有這種潛在擔憂(yōu)。畢竟，控股型的企業(yè)，在資本市場(chǎng)向來(lái)不受待見(jiàn)。這或許是，經(jīng)歷二季度連續上漲后，萬(wàn)春醫藥股價(jià)又跌回原形的核心原因。

       分拆出去的資產(chǎn)價(jià)格提升可能會(huì )對母公司的市值形成一定的正向反饋，但大概率在牛市才會(huì )充分反饋，這可能是投資者在分拆的過(guò)程中為數不多能夠獲益的好處。

       相反，帶來(lái)的負反饋卻可能持續增加。一方面，假如子公司成功上市，將分流市場(chǎng)資金，以后買(mǎi)單獨的子資產(chǎn)更加方便；另一方面，子公司分拆出去后，資金能夠回流到母公司最直接的途徑是分紅派息，但在很長(cháng)一段時(shí)間里，指望創(chuàng )新藥企分紅，顯然不現實(shí)。

       這其實(shí)會(huì )涉及到一個(gè)新的議題，那就是“暴雷”后的biotech，應該如何抉擇。

       創(chuàng )新藥企的核心在于創(chuàng )新，在于開(kāi)發(fā)出具有臨床價(jià)值的項目。不管是因為缺錢(qián)導致管線(xiàn)推進(jìn)不利，還是管線(xiàn)臨床失敗，對于biotech來(lái)說(shuō)，幾乎都是致命的問(wèn)題。

       當然，折戟之后再度爬起的案例也有。進(jìn)入2024年，我們也看到了，只要有核心競爭力，無(wú)論是臨床數據還是技術(shù)平臺得以保留，biotech仍有走出困境的機會(huì )。

       典型如Novavax與Curevac，同為新冠失意者，一度瀕臨退市，但又各自憑借技術(shù)、產(chǎn)品，等來(lái)了“白衣騎士”，拿到資本從頭再來(lái)。

       國內biotech也正在BD層面全力以赴，希望為自己尋找重新開(kāi)始的機會(huì )。

       如果一家豐厚的資金底蘊和管線(xiàn)機會(huì )的創(chuàng )新藥企，也不太可能會(huì )被一兩次失敗擊潰。但目前看，這并不屬于萬(wàn)春醫藥和大多數中小biotech。

       好在，萬(wàn)春還有seed。

       有技術(shù)的biotech不太可能會(huì )死，但它們可能會(huì )“脫殼”。