2024年7月30日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）旗下的藥品審評中心（CDE）正式接納了香雪生命科學(xué)（XLifeSc）的TAEST16001注射液為突破性治療品種，這一舉措標志著(zhù)中國首 個(gè)TCR-T細胞治療新藥，自其IND（新藥臨床試驗申請）獲批以來(lái)，取得了歷史性的飛躍。此決定不僅加速了該藥物關(guān)鍵性臨床試驗的步伐，還為其附條件上市鋪平了道路，預示著(zhù)中國即將迎來(lái)首 款TCR-T細胞治療藥物的上市，這對推動(dòng)中國免疫細胞治療創(chuàng )新藥物的發(fā)展而言，無(wú)疑是一個(gè)重要的里程碑。

       TAEST16001注射液，作為香雪生命科學(xué)自主研發(fā)的明星產(chǎn)品，是一款針對NY-ESO-1靶點(diǎn)、親和力增強的TCR-T細胞免疫治療劑。其首 個(gè)臨床聚焦點(diǎn)是針對HLA-A*02:01陽(yáng)性且攜帶NY-ESO-1抗原的晚期軟組織肉瘤患者，這一創(chuàng )新療法不僅是中國TCR-T領(lǐng)域首 個(gè)獲得IND批準的產(chǎn)品，更是目前唯一進(jìn)入II期臨床試驗階段的TCR-T產(chǎn)品。

       一 、香雪制藥TCR-T細胞治療

       軟組織肉瘤紛繁復雜，涵蓋超過(guò)五十種亞型，隸屬于間葉組織起源的實(shí)體惡性腫瘤范疇，其高惡性特質(zhì)導致常規治療手段難以奏效，這類(lèi)腫瘤能在肌肉、脂肪、神經(jīng)、血管、纖維組織及深層皮膚等多個(gè)部位悄然滋生。在成人惡性疾病圖譜中，軟組織肉瘤占有約1%的份額，而在兒童腫瘤領(lǐng)域，這一比例顯著(zhù)提升至約10%。尤為嚴峻的是，約有14.5%至26.5%的患者在首次就醫時(shí)已面臨腫瘤轉移的困境。

       特別地，滑膜肉瘤作為軟組織肉瘤家族中的一員，其發(fā)病率約占總體比例的5%至10%。長(cháng)期以來(lái)，鑒于不同肉瘤亞群對于化療藥物的響應存在巨大鴻溝，針對局部晚期或已發(fā)生轉移的軟組織肉瘤，當前首要的治療策略聚焦于以蒽環(huán)類(lèi)藥物為核心的姑息性化療，但此方法仍面臨諸多限制與挑戰。

       TAEST16001注射液的I期臨床試驗成果已在2022年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )）年會(huì )上獲得高度認可，并在肉瘤專(zhuān)題中進(jìn)行了口頭報告。數據顯示，其腫瘤客觀(guān)緩解率（ORR）達到了41.7%，這一安全性與有效性表現，與全球同靶點(diǎn)領(lǐng)先產(chǎn)品的臨床數據相媲美，贏(yíng)得了國際同行的廣泛贊譽(yù)與業(yè)界的深切關(guān)注。進(jìn)入2024年6月，TAEST16001在晚期軟組織肉瘤II期臨床試驗中的階段性成果再次入選ASCO年會(huì )，早期數據顯示，其安全性與耐受性持續穩定，與I期研究結果保持一致。根據RECIST1.1標準，由獨立影像評估委員會(huì )（IRC）評估的最 佳緩解率高達50%（4/8），同時(shí)，無(wú)論是由IRC還是研究者評估，中位無(wú)進(jìn)展生存期均達到了5.9個(gè)月。對于那些經(jīng)過(guò)標準全身治療失敗、面臨治療困境的晚期軟組織肉瘤患者而言，TAEST16001展現出了顯著(zhù)的臨床療效與可控的安全性，為他們帶來(lái)了新的希望。

       二 、再傳喜訊，Adaptimmune宣布其革命性的TCR-T療法Afami-cel，成功獲得FDA的市場(chǎng)準入許可

       2024年8月1日，實(shí)體瘤治療領(lǐng)域迎來(lái)振奮人心的消息：Adaptimmune宣布其革命性的TCR-T療法Afami-cel，成功獲得FDA的市場(chǎng)準入許可，這一成就不僅標志著(zhù)全球首 款TCR-T細胞療法的問(wèn)世，也終結了滑膜肉瘤患者長(cháng)達十多年搜尋新型治療方案的等待。隨之，CAR-T（現有11款被批產(chǎn)品）、TIL（包括“Amtagvi”在內）三大過(guò)繼性T細胞療法體系宣告構建完成，展現出“三足鼎立”的新格局，這無(wú)疑為癌癥治療領(lǐng)域樹(shù)立了又一座里程碑，為患者群體開(kāi)啟了更為廣闊的治療前景與希望之窗。

       而Adaptimmune推出的TECELRA，作為一款一次性的治療性藥物，其高達727,000美元的單劑定價(jià)，使其成為目前美國市場(chǎng)上最為昂貴的癌癥細胞治療藥物。TECELRA聚焦于針對MAGE-A4為靶點(diǎn)的基因編輯自體T細胞治療，專(zhuān)為那些罹患不可切除或轉移性滑索肉瘤、且經(jīng)過(guò)先前化療失敗、攜帶特定HLA分型（A*02:01 P、A*02:02 P、A*02:03 P或A*02:06 P陽(yáng)性）且腫瘤表達MAGE-A4抗原的成年患者設計。Adaptimmune的首席商務(wù)官Cintia Piccina在電話(huà)溝通中強調，這一價(jià)格定位是基于TECELRA為那些面臨“罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型及未滿(mǎn)足醫療需求”挑戰的患者群體所提供的顯著(zhù)臨床價(jià)值。

       據美國癌癥協(xié)會(huì )預測，本年度美國境內將新增約13,590例軟組織癌癥確診病例，凸顯該病癥作為罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型之一的社會(huì )現狀。其中，滑液肉瘤約占此類(lèi)腫瘤的5%至10%，以其高侵襲性和好發(fā)于30歲以下男性的特點(diǎn)而著(zhù)稱(chēng)。鑒于當前治療手段的局限性，轉移性滑液肉瘤患者的五年生存率中位數維持在較低水平，約為20%。Adaptimmune的這一突破性進(jìn)展，無(wú)疑為改善這一嚴峻局面帶來(lái)了曙光。

       值此之際，Afami-cel的問(wèn)世，為滑膜肉瘤的治療領(lǐng)域點(diǎn)亮了新希望之光。這款創(chuàng )新的自體TCR-T細胞療法，專(zhuān)攻表達MAGE-A4癌癥抗原的細胞，標志著(zhù)針對不可切除或已轉移的成年滑膜肉瘤患者，特別是那些歷經(jīng)化療仍不屈服的群體，迎來(lái)了前所未有的治療機遇。

       Afami-cel的獨特之處在于，它利用患者自身的免疫細胞作為“精銳部隊”，通過(guò)精準識別并摧毀癌細胞，實(shí)現了與傳統實(shí)體瘤治療模式的根本性區別。這一革命性的治療方法，其獲批依據源于SPEARHEAD-1這一里程碑式的2期臨床試驗（NCT04044768），其卓越成果更是在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上得以彰顯，進(jìn)一步印證了其在治療滑膜肉瘤領(lǐng)域的非凡潛力與廣闊前景。

       本次研究共入組52例既往接受過(guò)3種治療方案失敗的晚期難治性肉瘤患者（44例滑膜肉瘤、8例粘液樣圓細胞脂肪肉瘤）。入組接受Afami-cel治療后，經(jīng)過(guò)32.6個(gè)月的中位隨訪(fǎng)，結果顯示：

       總體緩解率（ORR）：全部入組患者的總體緩解率（ORR）達到37%；其中，滑膜肉瘤患者ORR為39%，粘液樣圓細胞脂肪肉瘤的ORR為25%。這意味著(zhù)，近40%的晚期肉瘤患者，經(jīng)Afami-cel治療后，腫瘤顯著(zhù)縮?。ǔ^(guò)30%）甚至消失。

       中位總生存期（OS）：中位總生存期（OS）為17個(gè)月，明顯優(yōu)于歷史對照數據。對于緩解患者2年總生存率（OS）預計高達70%。這也意味著(zhù)，近70%的患者生存超過(guò)2年，這無(wú)疑是難治性肉瘤患者的巨大生存突破！

       三、 TCR-T療法：引領(lǐng)實(shí)體瘤治療領(lǐng)域新風(fēng)潮！

       "TCR-T療法"，全稱(chēng)"T細胞受體工程改造的T細胞療法"，是一種創(chuàng )新的基因工程治療手段。它核心在于通過(guò)先進(jìn)的遺傳技術(shù)，將特定的TCR（T細胞受體）基因片段精準嵌入T細胞內，這一過(guò)程仿佛為T(mén)細胞裝配了一個(gè)“高度敏感的導航儀”。經(jīng)過(guò)這番改造，T細胞便能擁有了針對腫瘤特有抗原的超強辨識度，從而實(shí)現對癌細胞的高效識別與迅速清除，正如精確制導的武器系統鎖定并摧毀目標。

       在過(guò)繼性T細胞療法的大家族中，TCR-T療法是與CAR-T療法及TIL療法并列的重要成員。其中，CAR-T療法以其對血液系統惡性腫瘤的顯著(zhù)療效著(zhù)稱(chēng)；而TCR-T療法與TIL療法，則聚焦于實(shí)體瘤的治療領(lǐng)域，展現出不同的突破口。尤其是TCR-T療法，它通過(guò)體外基因編輯賦予T細胞新的特異功能；而TIL療法則更進(jìn)一步，直接從患者的腫瘤組織篩選出活性T細胞進(jìn)行擴增與回輸，體現了更加個(gè)性化的治療策略。這三者盡管機制各異，但都在抗癌征途上發(fā)揮了不可替代的作用，全球腫瘤學(xué)專(zhuān)家界對它們的深入研究與對比分析，正逐步揭示出它們在各自領(lǐng)域內的獨特優(yōu)勢與廣闊前景。（詳見(jiàn)下表）：

       圖片來(lái)源：全球腫瘤醫生網(wǎng)醫學(xué)部整理匯總

       四、TCR-T療法在這些實(shí)體瘤領(lǐng)域，也有亮眼成績(jì)！

       在當今免疫細胞治療領(lǐng)域，CAR-T細胞療法無(wú)疑占據了市場(chǎng)的核心位置，其主要應用場(chǎng)景聚焦于血液腫瘤的治療范疇。然而，面對全球范圍內腫瘤患者數量的逐年激增，一個(gè)不容忽視的事實(shí)是，超過(guò)九成的新增病例涉及實(shí)體瘤，這對醫療界構成了嚴峻挑戰。對于步入晚期的實(shí)體瘤患者群體而言，當前的治療方案顯得尤為捉襟見(jiàn)肘，選擇范圍相對狹窄。

       但值得慶幸的是，細胞治療技術(shù)的持續進(jìn)步正逐步拓寬治療邊界，其中TCR-T細胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的突破性進(jìn)展尤為引人注目。這一創(chuàng )新療法不僅為患者群體點(diǎn)亮了新的希望之光，還預示著(zhù)在應對實(shí)體瘤這一頑疾上，我們擁有了更多可能性與機遇，開(kāi)啟了治療新篇章。

       SCG101：雙劍合璧，對抗乙肝與肝癌

       步入2022年的春風(fēng)之中，中國國家藥品監督管理局（NMPA）于3月正式通過(guò)了SCG101創(chuàng )新藥物的研究新藥（IND）申請，標志著(zhù)這款療法將在乙型肝炎病毒（HBV）誘導的肝細胞癌（HCC）治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       SCG101，作為一款乙肝特異性靶向的創(chuàng )新TCR-T細胞療法，其獨特之處在于能夠同時(shí)施展抗癌與抗病毒的雙重策略。在隨后于2023年舉行的國際細胞與基因治療盛會(huì )（ISCT）上，SCG101的初步臨床成效熠熠生輝，一個(gè)具體案例尤為引人矚目。

       案例中，一名深受HBV相關(guān)HCC困擾的患者，在接受了SCG101治療后，僅28天便見(jiàn)證了腫瘤目標區域的顯著(zhù)變化——縮小幅度達到了驚人的66%。而當時(shí)間流轉至治療后的第四個(gè)月，腫瘤的退縮之勢更為猛烈，縮減至74.5%，更振奮人心的是，另一處腫瘤竟然完全消失。尤為值得一提的是，患者體內乙肝表面抗原陽(yáng)性的肝細胞實(shí)現了徹底清除，達到了100%的清除率。直至最新的數據更新，該患者已享受了超過(guò)6.9個(gè)月的腫瘤無(wú)進(jìn)展期。

       轉移性胰腺癌：部分緩解率高達72%

       《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)布了一項引人注目的研究成果，聚焦于一名71歲患有進(jìn)行性且已發(fā)生轉移的KRAS突變型胰腺癌患者的治療經(jīng)歷。經(jīng)TCR-T（T細胞受體修飾的T細胞）療法介入后，該患者的腫瘤呈現出顯著(zhù)的消退趨勢，為同類(lèi)患者治療提供了新希望。

       患者加入臨床試驗后，遵循了一系列精心設計的治療方案，包括初期使用托珠單抗與環(huán)磷酰胺進(jìn)行預處理，以確保后續治療的安全與有效性。隨后，患者接受了針對KRASG12D這一特定突變點(diǎn)的TCR-T細胞療法，以及IL-2（白細胞介素-2）以增強免疫反應。令人振奮的是，在治療僅僅一個(gè)月后的影像學(xué)檢查中，便觀(guān)察到了肺部轉移病灶的明顯消退跡象。更進(jìn)一步，治療持續至六個(gè)月時(shí)，患者的整體病情評估達到了令人矚目的72%部分緩解率（PR），彰顯了該療法在此類(lèi)難治性胰腺癌中的潛在療效。

       非小細胞肺癌：病情穩定（SD）狀態(tài)持續3個(gè)月

       《腫瘤學(xué)快報》雜志揭曉了一項引人注目的臨床試驗（NCT02457650）成果，聚焦于利用NY-ESO-1定向TCR-T細胞療法在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的應用。

       在此項探索性研究中，有兩名HLA-A2型陽(yáng)性、且病情被界定為轉移性的NSCLC患者被遴選并接受了NY-ESO-1 TCR-T細胞治療——這是一種創(chuàng )新的細胞免疫療法。治療結果顯示出了令人鼓舞的成效：其中一名患者的疾病狀況保持在穩定（SD）狀態(tài)長(cháng)達3個(gè)月，顯示出治療對病情進(jìn)展的有效遏制；而另一名患者則經(jīng)歷了長(cháng)達4個(gè)月的病情部分緩解（PR），標志著(zhù)治療在該患者體內引發(fā)了顯著(zhù)的臨床療效。這一成果不僅為NY-ESO-1 TCR-T細胞療法在NSCLC領(lǐng)域的應用前景增添了信心，也為晚期肺癌患者帶來(lái)了新的治療希望。

       轉移性宮頸癌，無(wú)瘤生存長(cháng)達9年！

       國際頂 尖科學(xué)雜志《Nature》麾下子刊曾刊文，分享了一則振奮人心的治療故事——“MASCT療法（即多元抗原驅動(dòng)下的細胞治療策略）助力一位轉移性宮頸鱗狀細胞癌患者，實(shí)現長(cháng)達九年以上的無(wú)癌生活”。

       這位不幸被診斷為人乳頭瘤病毒（HPV）陽(yáng)性，并罹患已擴散至右側骶髂關(guān)節的宮頸鱗狀細胞癌的患者，盡管前期已接受了包括根治性手術(shù)與輔助放化療在內的全力治療，但疾病依然持續侵襲。隨后，患者被納入一項臨床試驗，接受了多次MASCT（一種創(chuàng )新性的免疫療法，融合了患者自身的T細胞與樹(shù)突狀細胞的強大力量）的治療。

       令人欣喜的是，該患者展現出對MASCT治療方案的顯著(zhù)應答，不僅成功遏制了其轉移性骨腫瘤的擴散勢頭（具體療效如附圖所示），而且實(shí)現了超過(guò)九年的無(wú)癌生存期，這無(wú)疑為治療此類(lèi)難治性癌癥提供了寶貴的希望之光。

       五 、結語(yǔ)

       在當今醫學(xué)科技飛速發(fā)展的時(shí)代，TCR-T（T細胞受體轉基因T細胞）療法正以破竹之勢，為實(shí)體瘤的治療開(kāi)辟了一條前所未有的創(chuàng )新路徑。這一里程碑式的療法，正逐步成為行業(yè)內外關(guān)注的焦點(diǎn)，預示著(zhù)癌癥治療新時(shí)代的到來(lái)。

       TCR-T療法通過(guò)基因工程技術(shù)，精準地改造患者的T細胞，使它們能夠特異性地識別并攻擊腫瘤細胞表面上的特定抗原，而這一切都是基于對患者腫瘤分子特征深入解析的基礎上實(shí)現的。這種高度靶向性的治療策略，不僅提高了治療效果，還大大減少了傳統療法可能帶來(lái)的副作用，為患者帶來(lái)了更多治愈的希望和更好的生活質(zhì)量。

       與傳統的癌癥治療手段相比，TCR-T療法展現出了顯著(zhù)的優(yōu)勢。它不僅能夠精準打擊腫瘤細胞，還能有效避免對正常細胞的誤傷，從而實(shí)現更加安全、有效的治療過(guò)程。此外，TCR-T療法還具有持久性，即治療后的T細胞能夠在患者體內長(cháng)期存活并持續發(fā)揮作用，為患者提供持續的免疫保護。

       隨著(zhù)對TCR-T療法研究的不斷深入和臨床應用的逐步推廣，越來(lái)越多的實(shí)體瘤患者正在從中受益。這一療法的成功應用，不僅為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了革命性的變化，更為患者和家屬帶來(lái)了新的光明和希望。

       展望未來(lái)，TCR-T療法有望在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮更加重要的作用。隨著(zhù)技術(shù)的不斷成熟和完善，相信這一療法將能夠更好地滿(mǎn)足患者的治療需求，為更多患者帶來(lái)生命的奇跡和康復的喜悅。TCR-T療法的興起，無(wú)疑開(kāi)啟了實(shí)體瘤治療的新篇章，引領(lǐng)著(zhù)醫學(xué)科技向著(zhù)更加美好的明天邁進(jìn)！

       參考文獻：

       [1]D'Angelo S P,et al.Afamitresgene autoleucel for advanced synovial sarcoma and myxoid round cell liposarcoma (SPEARHEAD-1): an international, open-label, phase 2 trial[J]. The Lancet,2024,403(10435):1460-1471.

       https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)00319-2/abstract

       [2]Simnica D,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2022, 387(6):573-573.

       https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

       [3]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024,15（1）:1-13.

       https://www.nature.com/articles/s41467-024-46558-4

       [4]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/271/adaptimmune-receives-u-s-fda-accelerated-approval-of

       [5]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml