特應性皮炎是一種由免疫系統在背后“操縱”的皮膚疾病，特征是慢性復發(fā)，發(fā)病機制復雜多樣。該病的發(fā)病率非常高，全球約有15-20%的兒童和1-3%的成年人患有該病。
特應性皮炎（Atopic Dermatitis，簡(jiǎn)稱(chēng)AD）是一種由免疫系統在背后“操縱”的皮膚疾病，特征是慢性復發(fā)，發(fā)病機制復雜多樣。該病的發(fā)病率非常高，全球約有15-20%的兒童和1-3%的成年人患有該病。在以往傳統觀(guān)念里，認為AD是一種2型免疫被激活導致的疾病。然而，最新研究發(fā)現AD具有高度的異質(zhì)性，可以根據臨床表現、流行病學(xué)或分子特征分類(lèi)為不同的表型。
長(cháng)久以來(lái)，對于中度至重度的AD，傳統的免疫抑制藥物一直是唯一的治療選項。然而，近些年來(lái)，AD治療有了令人矚目的發(fā)展，許多新藥物已經(jīng)上市、獲得許可，或處于臨床開(kāi)發(fā)的最后階段。生物制劑和小分子藥物的登場(chǎng)大大豐富了中度至重度AD的治療武器庫。例如，靶向IL-4/13通路的單克隆抗體（如dupilumab、tralokinumab、lebrikizumab）和JAK抑制劑（如abrocitinib、upadacitinib、baricitinib）等新藥物。
目前，AD的治療模式主要分為兩大類(lèi)：一是靶向IL-4/13軸，二是瞄準JAK/STAT通路。 這兩種方式都成效顯著(zhù)，并且在臨床前和臨床試驗中都擁有著(zhù)堅實(shí)有力的證據。正因如此，在這二者之間抉擇治療方法往往讓人倍感棘手，這對于皮膚科醫生而言，無(wú)疑是一項重大的挑戰。這樣的選擇當中，必須要斟酌一些關(guān)鍵因素，比如AD的異質(zhì)性、表型特征、患者所患的其他病癥、年齡以及個(gè)人的偏好等。
AD的主要表型根據年齡相關(guān)的臨床表現、IgE水平、疾病階段和身體部位進(jìn)行分類(lèi)。此外，各種種族群體中AD的表型和免疫學(xué)差異也很重要（圖1）。
圖1. AD所涉及的復雜且異質(zhì)性的致病途徑、疾病表型、內型和免疫學(xué)途徑
AD的表現隨著(zhù)年齡的變化而有所不同，可以分為以下幾個(gè)階段：
在嬰兒期 （1歲以下），AD常常局限于面部區域，呈現出紅色的斑塊和強烈的瘙癢。皮膚常常會(huì )出現潮濕和滲出的丘疹，有時(shí)會(huì )形成痂或鱗屑。面部尤其是口周、臉頰和頭皮是主要受累部位。
隨著(zhù)年齡增長(cháng)進(jìn)入兒童期 ，AD的表現變得更加局限，通常影響到肘部、膝蓋等屈側表面。這些區域的皮膚容易出現滲出和結痂現象。這一階段的AD表現出明顯的免疫學(xué)特征，特別是Th2細胞因子的強烈表達，如IL-5和IL-13，這些因子與嗜酸性粒細胞的增加和IgE水平升高有關(guān)。
在青少年和成人期 ，AD的表現可能會(huì )更加局限化。有些人可能只經(jīng)歷慢性手部濕疹，而其他人則可能出現頭頸部、上胸部和肩部的皮炎。此階段的皮損可能呈現出急性滲出和苔蘚樣病變。隨著(zhù)年齡的增加，AD患者的Th1和Th17相關(guān)標志物（如IFNG和IL17A）的表達逐漸增加，反映出免疫反應的復雜性。
在老年期 ，AD的皮膚表現與成人期相似，但“反向苔蘚化”現象更為常見(jiàn)，尤其是在未受影響的肘部和膝蓋褶皺周?chē)?/section>
AD還可以根據血清IgE水平分為外在性和內在性?xún)煞N類(lèi)型。
外在性 AD是最常見(jiàn)的表型，占AD病例的80%。這種類(lèi)型的特征是血清IgE水平升高、嗜酸性粒細胞增多，以及個(gè)人和家族過(guò)敏背景。此外，外在性AD患者通常具有更高的FLG突變率，這是AD發(fā)病的最強遺傳風(fēng)險因素。 相比之下，內在性 AD較為少見(jiàn)，占AD病例的20%。內在性AD患者的IgE水平正常，女性患者居多，并且通常在成年后期發(fā)病。內在性AD與金屬接觸過(guò)敏增加有關(guān)。盡管兩種類(lèi)型的AD患者均表現出Th2標志物的增加，但內在性AD患者表現出更顯著(zhù)的Th1信號和Th17/Th22活化，甚至顯示出與銀屑病免疫特征的重疊。
AD的表現隨著(zhù)疾病階段的變化而有所不同，可以分為急性和慢性?xún)蓚€(gè)階段。
急性 AD病變通常呈現為紅斑、水樣和高度炎癥性的皮膚表現?；虮磉_譜顯示，急性階段與Th22和Th2細胞因子顯著(zhù)增加相關(guān)，而IL-17的增加較小。急性期的免疫反應主要通過(guò)IL-22的作用引發(fā)，IL-17和IFN-γ的貢獻較小。 隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，急性病變逐漸變干、苔蘚化、增厚，并出現色素沉著(zhù)，表現為慢性 階段。慢性AD病變中觀(guān)察到Th1相關(guān)產(chǎn)物的顯著(zhù)增加。此外，慢性期還伴隨著(zhù)Th2和Th22細胞因子的進(jìn)一步增加，以及Th1和Th17反應的更高活化。
新的研究表明，AD在不同種族背景下表現出不同的臨床、遺傳和免疫病理學(xué)特征。
與白人AD患者 中的經(jīng)典臨床表現相比，亞洲AD患者 通常表現為邊界更加明確的病變，有時(shí)與銀屑病斑塊非常相似，并伴有較多的鱗屑和苔蘚化。這種表現與亞洲AD患者中強烈的Th17特征有關(guān)，具有類(lèi)似銀屑病的臨床和組織學(xué)特征。
非洲AD患者 的表現主要集中在伸肌表面，有時(shí)伴有毛囊周?chē)耐怀龊蛙|干上的明顯丘疹。免疫反應表現為強烈的Th2/Th22偏向，Th2和Th22標志物與疾病嚴重程度顯著(zhù)相關(guān)。相比之下，Th1和Th17軸在歐洲裔美國人中有所減弱。 隨著(zhù)研究的進(jìn)展，一些新的藥物作為中度至重度AD的治療方法已被開(kāi)發(fā)和批準。當前批準的藥物主要屬于兩大類(lèi)，具有不同的作用機制：靶向IL-4/13通路的單克隆抗體和廣譜小分子抑制劑（JAK抑制劑）。
由于IL-4和IL-13在A(yíng)D病理生理學(xué)中的多種作用，包括破壞皮膚屏障、招募炎癥細胞等，使這些細胞因子和及其受體成為理想的治療靶標。
目前，三種靶向IL4/IL-13軸的單克隆抗體獲批用于治療AD：Dupilumab 、Tralokinumab和Lebrikizumab（圖2）。
圖2. 獲批用于治療AD的靶向IL4/IL-13軸的單克隆抗體示意圖
Dupilumab是一種完全人源化的單克隆抗體，通過(guò)結合IL-4Rα來(lái)阻斷IL-4和IL-13的信號傳導。它是第一個(gè)被批準用于中度至重度AD成年和青少年的特定藥物，并已在全球多個(gè)國家獲得批準。
真實(shí)世界的數據支持其在III期臨床試驗中的療效。作為獲批治療AD的藥物，dupilumab的長(cháng)期療效和安全性數據也被廣泛研究。在長(cháng)達76周的III期開(kāi)放標簽擴展研究中，該藥物顯示出持續的療效，并且沒(méi)有發(fā)現新的安全信號，最常見(jiàn)的不良事件為咽喉炎、結膜炎和注射部位反應。
然而，盡管dupilumab在A(yíng)D治療中是一個(gè)重要里程碑，但只有35%至40%的患者在使用dupilumab時(shí)能夠達到清晰或幾乎清晰的皮膚狀態(tài)（IGA評分0/1），因此仍需額外的治療選擇。
2 Tralokinumab：靶向IL-13的新選擇
在dupilumab進(jìn)入市場(chǎng)幾年后，tralokinumab被批準用于治療中度至重度AD。這是一種完全人源化的IgG4單克隆抗體，特異性結合IL-13，從而抑制其與IL-13受體復合物的相互作用，進(jìn)而中和IL-13的生物活性。在兩個(gè)設計相同的52周多國隨機雙盲安慰劑對照試驗（ECZTRA 1和2）中，第16周達到IGA評分0或1和EASI 75的患者比例顯著(zhù)于安慰劑組。在ECZTEND開(kāi)放標簽擴展試驗中，長(cháng)期療效和安全性數據表明，tralokinumab能夠在為期兩年的治療中長(cháng)期控制AD的癥狀和體征。
3 Lebrikizumab：另一個(gè)針對IL-13的具有不同MOA的單克隆抗體
最近，lebrikizumab被批準用于治療中度至重度AD。這是一種高親和力的IgG4單克隆抗體，靶向IL-13。該藥物的批準是基于兩個(gè)III期臨床試驗（ADvocate 1和ADvocate 2）的結果。在這些試驗中，患者按2:1比例隨機接受lebrikizumab 250 mg（基線(xiàn)和第2周的500 mg負荷劑量）或安慰劑，每?jì)芍芷は伦⑸湟淮?。結果顯示，ADvocate 1中lebrikizumab組43.1%的患者達到IGA 0或1，而安慰劑組為12.7%；ADvocate 2中lebrikizumab組為33.2%，安慰劑組為10.8%。
盡管tralokinumab和lebrikizumab都與IL-13結合，但其作用機制略有不同。具體而言，tralokinumab阻止其與IL-13Rα1和IL-13Rα2的接觸，而lebrikizumab則只干擾IL-13與IL-13Rα1的結合，而不干擾IL-13Rα2，從而通過(guò)IL-13Rα2的內源性調節保持體內IL-13水平。這兩個(gè)不同作用機制的治療藥物誰(shuí)更勝一籌尚待闡明。
JAK/STAT通路是受體介導的信號轉導范式，參與許多關(guān)鍵的生物過(guò)程，如細胞增殖、分化、凋亡和免疫調節。該通路已在多種慢性炎癥性皮膚病中扮演了重要角色，并在一些疾病中通過(guò)抑制該通路取得了成功的治療效果，如AD、銀屑病、白癜風(fēng)和斑禿。許多參與AD病理生理學(xué)的關(guān)鍵細胞因子，如IL-4、IL-13、IL-31和TSLP都通過(guò)激活JAK/STAT通路發(fā)揮作用。此外，JAK/STAT通路還與皮膚免疫中的其他關(guān)鍵通路（如TNFα信號傳導）相互作用。
目前，批準了三種不同選擇性的JAK抑制劑用于治療AD：upadacitinib、abrocitinib和baricitinib（圖3）。
圖3. JAK/STAT通路的主要細胞因子和獲準用于治療AD的JAK抑制劑示意圖
1 Upadacitinib（UPA）：高度選擇性的JAK1抑制劑
UPA是一種口服選擇性JAK1抑制劑，專(zhuān)門(mén)用于治療中度至重度AD。這種藥物是一種可逆的ATP競爭性抑制劑，對JAK1的選擇性遠高于對JAK2、JAK3和TYK2。在MeasureUp 1和MeasureUp 2這兩項III期臨床試驗中，患者被隨機分配接受UPA 15mg、UPA 30mg或安慰劑，每日一次，持續16周。結果顯示，第16周時(shí)UPA組達到主要終點(diǎn)IGA0/1的患者比例顯著(zhù)高于安慰劑組：
MeasureUp 1：UPA 15mg（48%）；UPA 30mg（62%）vs安慰劑（8%）
MeasureUp 2：UPA 15mg（39%）；UPA 30mg（52%）vs安慰劑（5%）
長(cháng)期治療UPA顯示其在52周內具有持續的療效反應。此外，來(lái)自III期臨床試驗的安全性數據表明，UPA治療期間不良事件（AE）的發(fā)生率較低，顯示出良好的風(fēng)險收益比。
2 Abrocitinib（ABRO）：另一個(gè)選擇性的JAK1抑制劑
ABRO是一種口服選擇性JAK1抑制劑，最近獲得EMA和FDA的批準，用于治療中度至重度AD成人患者。在JADE MONO-1和JADE MONO-2這兩項III期臨床試驗中，ABRO在第12周時(shí)均達到主要終點(diǎn)：
JADE MONO-1：ABRO 100mg（24%）；ABRO 200mg（44%）vs安慰劑（8%）
JADE MONO-2：ABRO 100mg（28.4%）；ABRO 200mg（38.1%）vs安慰劑（9.1%）
48周療效和安全性數據表明，ABRO在A(yíng)D治療中具有持續的臨床反應和可控的安全性。
3 Baricitinib（BARI）：JAK1和JAK2的雙重抑制劑
BARI是一種口服選擇性JAK1和JAK2抑制劑，最近在歐洲和日本獲批用于治療中度至重度AD成人患者，口服每日劑量為4 mg和2 mg。在III期臨床試驗項目中，BARI的療效和安全性得到了充分驗證。在BREEZE-AD1和BREEZE-AD2試驗中，BARI單藥治療（4mg、2mg或1mg）與安慰劑在年齡≥18歲的中度至重度AD成人中進(jìn)行了比較。結果顯示：
BREEZE-AD1：BARI 4mg（16.8%）；BARI 2mg（11.4%）vs安慰劑（4.8%）
BREEZE-AD2：BARI 4mg（13.8%）；BARI 2mg（10.6%）vs安慰劑（4.5%）
Baricitinib聯(lián)合外用皮質(zhì)類(lèi)固醇（TCS）的長(cháng)期療效顯示，在連續治療68周內，兩種劑量的BARI均具有臨床意義的持續療效。此外，對八項BARI臨床試驗數據的綜合分析表明，治療AD患者的3.9年期間未發(fā)現新的安全信號，顯示其安全性良好。
隨著(zhù)中度至重度AD治療選擇的增加，需要對特定患者群體選擇全身藥物提供更精確的指導。然而，選擇最適合用于中度至重度AD管理的全身藥物并不容易，必須考慮幾個(gè)重要因素，如AD的異質(zhì)性及其表型分類(lèi)、患者的共病、年齡和個(gè)人偏好等因素（圖4）。
圖4. 影響AD人群選擇IL-4/13抗體和JAK抑制劑的主要因素
AD的臨床表型多種多樣。Chovatiya等人在最近的一項研究中，根據瘙癢和病變的嚴重程度，將AD分為四種表型：輕度至中度瘙癢和病變（MI-ML）、輕度至中度瘙癢和嚴重病變（MI-SL）、嚴重瘙癢和輕度至中度病變（SI-ML）、嚴重瘙癢和病變（SI-SL）。針對瘙癢主導型AD的研究顯示，JAK1抑制劑如Abrocitinib（ABRO）和Upadacitinib（UPA）在改善瘙癢癥狀方面表現優(yōu)異。 特別是在與Dupilumab的對比試驗中，UPA和ABRO都在起效速度和皮膚清除水平上顯示出更高的優(yōu)勢。
對于需要快速緩解瘙癢的患者，JAK抑制劑也可能是更好的選擇。盡管尚無(wú)JAK抑制劑之間的直接比較試驗，但現有分析顯示，UPA 30mg每日的療效最高，其次是ABRO 200mg每日。然而，由于這些分析存在局限性，需謹慎解讀結果。
另一方面，JAK抑制劑的安全性仍是關(guān)注的重點(diǎn)。雖然選擇性JAK1抑制劑在A(yíng)D患者中的安全性尚未被全面驗證，但在其他免疫介導疾病中的應用數據提示，其可能帶來(lái)感染、靜脈血栓和惡性腫瘤風(fēng)險。特別是在65歲以上、心血管疾病患者中，應優(yōu)先選擇IL-4/13單克隆抗體，如Dupilumab。Dupilumab已被證實(shí)在老年AD患者中是安全有效的。此外，研究顯示，與JAK1抑制劑相比，Dupilumab在中度至重度AD患者中引起帶狀皰疹的風(fēng)險較低。
值得注意的是，AD在“頭頸部”表現出對Dupilumab的治療抵抗性。一項長(cháng)達104周的研究發(fā)現，Dupilumab治療后，頭頸部AD癥狀仍然在較高比例的患者中存在。然而，當患者轉用JAK抑制劑后，癥狀有所改善。
此外，Dupilumab可能引發(fā)面部紅斑，而這一副作用在使用JAK抑制劑后得到緩解。因此，對于主要局限于頭頸部的AD患者，JAK抑制劑可能是更好的選擇。
對于腫瘤或心血管共病，臨床醫生傾向于選擇單克隆抗體治療，如Dupilumab。而當AD與其他免疫介導的皮膚?。ㄈ玢y屑病、斑禿、白癜風(fēng)、化膿性汗腺炎）共存時(shí)，JAK抑制劑可能是更好的選擇，因為JAKi在這些疾病中也顯示了療效。例如，除了AD外，Upadacitinib（UPA）還被批準用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、軸性脊柱關(guān)節炎、克羅恩?。–D）和潰瘍性結腸炎（UC）。類(lèi)似的，Baricitinib（BARI）已用于治療斑禿和RA，因此在A(yíng)D與這些疾病共存時(shí)，JAK抑制劑可能是合適選擇。
另一方面，AD常與過(guò)敏性疾?。ㄈ缦┫嚓P(guān)聯(lián)，在這種情況下，Dupilumab應優(yōu)先被選擇。Dupilumab已被批準用于哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻竇炎等多種疾病，并在這些共病患者中表現良好。
AD的異質(zhì)性不僅體現在臨床特征上，還在分子特征上有所體現。臨床表型不一定與疾病的機制或分子標志物相關(guān)，因此，識別不同分子內型的生物標志物有助于更好地表征和分層AD患者，并指導治療選擇。
研究表明，通過(guò)血清和組織生物標志物可以識別AD患者的內型。例如，Thijs等人通過(guò)血清生物標志物將成年AD患者分為四個(gè)群體。Bakker等人的蛋白質(zhì)組學(xué)分析也識別了四個(gè)群體，包括"皮膚趨向趨化因子/IL-1R1主導、“Th1/Th2/Th17主導”、“Th2/Th22/PARC主導”和“Th2/嗜酸性粒細胞劣性”群體。
Sekita等人通過(guò)對115名AD患者和14名健康對照的皮膚和外周血單個(gè)核細胞樣本的RNA-seq數據分析，發(fā)現了AD皮膚表現與不同免疫特征之間的相關(guān)性，并描述了三種患者群體，表現出不同的疾病進(jìn)程和病史。
此外，組織或血液生物標志物可能有助于預測患者對某種療法的反應。Glickman等人發(fā)現，AD患者皮膚中Th17相關(guān)細胞因子CXCL2的基線(xiàn)基因表達水平與Dupilumab治療反應之間存在強關(guān)聯(lián)性，提出該分子可作為預測性生物標志物。
這些研究表明，內型信息對個(gè)性化治療選擇具有重要意義。例如，IL-4/IL-13抗體可能對Th2主導的AD亞型，如外在性AD、歐裔美國人AD或兒童AD有效，而內在性AD、亞洲和非洲裔美國人AD患者可能更適合廣譜的JAK抑制劑。
盡管目前臨床實(shí)踐中尚缺乏驗證的生物標志物，但基于當前研究可以做出一些假設。未來(lái)的研究將幫助驗證這些假設，并促進(jìn)更精準地分層AD患者以及識別新的表型-內型關(guān)聯(lián)。
隨著(zhù)中度至重度AD治療選擇的增加，了解疾病的異質(zhì)性和患者分層成了個(gè)性化醫學(xué)診療的關(guān)鍵任務(wù)。靶向IL4/13的抗體和JAK抑制劑不僅是治療的突破，還為AD發(fā)病機制提供了新的見(jiàn)解。由于A(yíng)D的臨床進(jìn)程和治療反應高度異質(zhì)，某些疾病亞型可能對某種療法反應更好，從而指導臨床實(shí)踐。此外，AD的共病情況也可能影響藥物選擇。
目前的研究和臨床試驗數據表明，瘙癢主導型AD、頭頸部AD、OSD或免疫介導的共病患者可能更適合JAK抑制劑；而老年人、腫瘤、心血管或過(guò)敏共病、復發(fā)性帶狀皰疹感染或痤瘡的患者則可能更適合IL4/13抗體。
下一步的方向將是基于患者的分子特征在IL-4/IL-13抗體或JAK抑制劑之間做出選擇。 隨著(zhù)我們進(jìn)入更精準的治療時(shí)代，分子生物標志物將幫助更好地表征和分層患者，從而定制基于內型的治療方案。 近年來(lái)還研究了各種新的機制針對多種T細胞群體，如Th1、Th2、Th17和Th22。例如，靶向OX40受體（如rocatinlimab）及其配體OX40L（如amlitelimab）的單克隆抗體在II期研究中顯示出優(yōu)異的療效，目前正在進(jìn)行III期臨床試驗用于中度至重度AD治療。
無(wú)疑，我們正走向一個(gè)更精準、個(gè)性化的治療時(shí)代，有望使每位AD患者都能得到最適合的治療方案。
參考資料：
1. Blocking the IL-4/IL-13 Axis versus the JAK/STAT Pathway inAtopic Dermatitis: How Can We Choose?
2. Biomarkers in atopic dermatitis.
3. Targeting Interleukin 13 for the Treatment of Atopic Dermatitis.
4.The Epidemiology and Global Burden of Atopic Dermatitis: A Narrative Review.
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