雙抗賽道，從不缺熱點(diǎn)。

       過(guò)去幾十年，在醫學(xué)界的不懈努力下，逐一打破桎梏雙抗的枷鎖，也讓我們看到了雙抗爆發(fā)式的成功。而這其中，當前最火熱的無(wú)疑是TCE雙抗。

       在血液瘤領(lǐng)域，市場(chǎng)對于TCE雙抗的預期已經(jīng)拉滿(mǎn)。強生對于自家兩款TCE雙抗的銷(xiāo)售額峰值，已經(jīng)看到了50億美元。

       2024年，TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域也迎來(lái)了突破。5月16日，FDA宣布，加速批準安進(jìn)開(kāi)發(fā)的DLL3/CD3雙抗Imdelltra上市，用于治療廣泛期小細胞肺癌成人患者（SCLC）。

       與此同時(shí)，TCE雙抗在自免領(lǐng)域的潛力也開(kāi)始受到關(guān)注。日前，默沙東以7億美元首付款、6億美元里程碑付款，買(mǎi)下同潤生物的CD3xCD19雙抗CN201，便是對自免的押注。

       盡管市場(chǎng)已經(jīng)足夠火熱，但就目前而言，TCE雙抗仍處于非常初級的階段，不管是技術(shù)方向，還是適應癥，都還有很大的突破空間。

       這意味著(zhù)，TCE雙抗還得更火。同時(shí)，這也是國內藥企布局最深度的領(lǐng)域之一，我們可能在TCE雙抗領(lǐng)域，見(jiàn)證更多國產(chǎn)十億美元分子的崛起。

       / 01 /

       今天和明天

       如果將TCE雙抗的發(fā)展劃分為三個(gè)階段，可以用血液瘤、實(shí)體瘤、自免疾病這三個(gè)領(lǐng)域來(lái)概括。

       TCE是一種特殊雙抗，一端（或2端）連接TAA（腫瘤相關(guān)抗原）定位腫瘤細胞，另一端連接T細胞的CD3表位，激活T細胞，發(fā)揮T細胞的腫瘤殺傷作用。

       在血液瘤領(lǐng)域，TCE雙抗已經(jīng)持續進(jìn)擊，目前共有7款TCE雙抗產(chǎn)品獲批上市，覆蓋BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶點(diǎn)，獲批多發(fā)性骨髓瘤、彌漫大B淋巴瘤等多個(gè)血液瘤適應癥。

       其中，強生預期其兩款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）的銷(xiāo)售額峰值，均接近50億美元。

       而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，從一開(kāi)始的難以突圍，到今年終于打破了沉寂。2024年5月，安進(jìn)旗下DLL3/CD3雙抗Tarlatama被FDA加速批準治療三線(xiàn)SCLC。這也點(diǎn)燃了市場(chǎng)對TCE雙抗在實(shí)體瘤的預期。

       此外，還有針對PSMA，STEAP-1等靶點(diǎn)的TCE雙抗，針對前列腺癌的早期優(yōu)異數據讀出。就目前來(lái)看，其在實(shí)體瘤領(lǐng)域的爆發(fā)，也是大概率事件。

       而在腫瘤深入探索的同時(shí)，部分藥企已經(jīng)將目光瞄向自免市場(chǎng)。TCE雙抗的機制，理論上也能夠通過(guò)深度清除B細胞，來(lái)為神經(jīng)免疫（多發(fā)性硬化MS、重癥肌無(wú)力gMG）、風(fēng)濕免疫（SLE、干燥綜合征等）和腎?。ɡ钳從I炎）等多種自免疾病患者帶來(lái)獲益。

       海外MNC中，羅氏的CD20/CD3雙抗、安進(jìn)BCMA/CD3雙抗陸續開(kāi)展了TCE雙抗在自免適應癥的臨床試驗，這也意味著(zhù)，TCE雙抗有可能打開(kāi)自免這一廣闊的市場(chǎng)空間。

       事實(shí)上，此次默沙東斥資13億美元收購同潤生物的CD3xCD19雙抗CN201，核心原因之一，也是看中了CN201在自免領(lǐng)域突圍的可能。

       不管是血液瘤還是實(shí)體瘤、自免領(lǐng)域，都是超級市場(chǎng)。而能夠同時(shí)橫跨這三大領(lǐng)域的TCE雙抗，顯然能夠為其帶來(lái)更高的想象空間。即使面對戰斗力強悍的CAR-T、ADC療法，其依然有著(zhù)足夠的生存空間。

       / 02 /

       足夠的生存空間

       當然，對于一款藥物來(lái)說(shuō)，最核心的還是臨床競爭力，即能否覆蓋更多的患者。

       目前看，已經(jīng)獲批上市的TCE雙抗都比較有野心。在腫瘤領(lǐng)域，一款藥物來(lái)說(shuō)，通常從末線(xiàn)開(kāi)始做起，逐步向前線(xiàn)覆蓋。

       我們能夠看到，在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域，多款TCE雙抗，在全球與標準療法進(jìn)行頭對頭的一線(xiàn)和二線(xiàn)臨床實(shí)驗，希望在未來(lái)成為多發(fā)性骨髓瘤的新一代基石藥物。

       而CD20/CD3雙抗在DLBCL領(lǐng)域，也希望完成從三線(xiàn)走向二線(xiàn)、一線(xiàn)的躍遷。如果能夠在臨床上證明其獲益，TCE雙抗必然會(huì )與CAR-T、ADC等形成競爭，蠶食部分市場(chǎng)。

       的確如此，雖然CAR-T和ADC足夠強悍，但TCE雙抗也不弱，仍有足夠的生存空間。

       例如，雖然TCE雙抗效果不及CAR-T療法，但是在安全性和便利性上，它們都有著(zhù)更好的表現。

       以BCMA/CD3雙抗Tecvayli為例，針對在既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的患者客觀(guān)緩解率達到61.8%，28.2%的患者享有完全反應或更好的反應。Carvykti的客觀(guān)緩解率則高達98%，更有78%的患者達到嚴格意義的完全緩解。

       而相比于個(gè)性化、定制化的CAR-T療法，“現貨”型TCE雙抗在便利性、可及性和生產(chǎn)成本等方面都具備優(yōu)勢。在這一背景下，我們可能需要從以下兩個(gè)維度，來(lái)看待BCMA/CD3雙抗和BCMA CAR-T的競爭：

       其一，在MM領(lǐng)域，CAR-T和CD3雙抗療法的最 佳排序以及治療模式仍未有定論，CD3雙抗可能成為CAR-T之后的序貫療法。

       其二，兩種療法的患者畫(huà)像不同：有的患者偏好使用CAR-T療法，來(lái)獲得一針持久、深度緩解；有的患者則出于經(jīng)濟負擔等因素，偏好使用CD3雙抗。

       并且，TCE雙抗不僅相比CAR-T具有差異化優(yōu)勢，面對火熱的ADC也是如此。

       相比ADC用細胞毒素殺傷，TCE雙抗本質(zhì)是激活T細胞的免疫療法，因此其對靶點(diǎn)表達量要求低，但腫瘤特異性要求更高。這也導致，兩者的定位，同樣會(huì )形成顯著(zhù)的差異。

       總體而言，在腫瘤、自免領(lǐng)域，TCE雙抗的生存空間是非常足夠的，這也是TCE雙抗當前火熱的重要邏輯。當然，最終定位如何，還有待藥企的后續探索。

       / 03 /

       探索帶來(lái)新預期

       支撐TCE雙抗更火的邏輯，還在于，全球藥企對于TCE雙抗的技術(shù)探索從未止步。

       這也意味著(zhù)，隨著(zhù)技術(shù)的逐步迭代，TCE雙抗有望實(shí)現更好的臨床表現，從而為其帶來(lái)更高的市場(chǎng)預期。

       最典型的，就是血液瘤TCE雙抗，已經(jīng)歷經(jīng)三次迭代。第一代TCE雙抗安進(jìn)的BiTE因為沒(méi)有半衰期，所以采用連續續靜脈輸注，而且有較大的CRS反應。

       為了解決這一問(wèn)題，第二代血液瘤TCE雙抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，采用了前劑量給藥，進(jìn)一步的降低CRS反應。這也為血液瘤TCE雙抗帶來(lái)了更高的預期。

       目前，技術(shù)迭代探索仍在繼續。第三代血液瘤TCE雙抗為了進(jìn)一步降低CRS，采用了親和力較低的CD3抗體。雖然能否取得更好的效果還有待時(shí)間的證明，但無(wú)疑帶來(lái)了更高的希望。

       總體來(lái)看，TCE雙抗需要解決的問(wèn)題還有比較多，例如克服耐藥性、提高依從性和組裝效率，但這也為市場(chǎng)預留出超預期的空間。

       除了技術(shù)層面的探索，聯(lián)合化療的推進(jìn)，也是一個(gè)值得期待的方向。目前的研究表明，聯(lián)合療法突破免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，最終帶來(lái)更好的效果。

       例如，羅氏的CD30/CD3雙抗Glofitamab正在聯(lián)合雙抗、BTK抑制劑、PD-1單抗、PD-L1單抗等進(jìn)行探索，以解決更多未被滿(mǎn)足的臨床需求，后續的結果值得關(guān)注。

       回到國內來(lái)說(shuō)，包括維立志博、齊魯制藥、和鉑醫藥等多家藥企，也在這一領(lǐng)域展開(kāi)攻堅。未來(lái)，誰(shuí)能成為下一個(gè)同潤生物呢？

       參考資料：海通國際研究報告：大藥的誕生系列報告《T細胞的魔法導 彈——TCE雙抗行業(yè)研究》