細胞療法領(lǐng)域再次迎來(lái)了一個(gè)具有里程碑意義的時(shí)刻。
8月1日，Adaptimmune宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已加速批準其TCR-T療法Tecelra上市，用于治療無(wú)法切除或轉移性的滑膜肉瘤成人患者。
Tecelra不僅是十多年來(lái)針對滑膜肉瘤的首個(gè)新型治療選擇，更在全球范圍內成為首個(gè)獲批上市的TCR-T療法，這標志著(zhù)細胞療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域又邁出了重要的一步。
這一消息也極大地鼓舞了國內致力于TCR-T療法研發(fā)的企業(yè)。例如，Tecelra獲批的當天，香雪制藥的股價(jià)就上漲了20%。而在最近的三個(gè)交易日，其股價(jià)漲幅更是接近70%。
然而，與國內市場(chǎng)的熱情形成鮮明對比的是，華爾街對Adaptimmune的股價(jià)表現卻顯得相對冷淡。
在Tecelra獲批后的首個(gè)交易日，Adaptimmune的股價(jià)下跌了近10%，公司市值縮水至2.99億美元。這反映出，市場(chǎng)對于TCR-T療法這一領(lǐng)域的首個(gè)獲批產(chǎn)品，并沒(méi)有表現出過(guò)高的預期。
這種割裂的現象，也映照出TCR-T療法目前面臨的現實(shí)挑戰：獲批僅僅是開(kāi)始，要想在市場(chǎng)中走得更遠，還有許多問(wèn)題亟待解決。
這也提醒我們，盡管Adaptimmune已經(jīng)初步驗證了TCR-T療法的潛力，但新藥的開(kāi)發(fā)從來(lái)不是線(xiàn)性發(fā)展，面對未來(lái)可能的滔天熱浪，樂(lè )觀(guān)中也要留有幾分理性與清醒。
/ 01 /
攻克實(shí)體瘤的期待
從機制來(lái)看，TCR-T與CAR-T大同小異。
CAR-T的改造是給T細胞“換頭”，將T細胞取出人工安裝識別腫瘤的“導航裝置”CAR和免疫“啟動(dòng)器“后，再回輸到人體內發(fā)揮精準治療作用。
TCR-T療法，則是直接改造T細胞結合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識別腫瘤的TCR序列將其導入到T細胞中，使得原來(lái)不能識別腫瘤的T細胞能夠有效地識別并殺傷腫瘤細胞。
不過(guò)，相比于CAR-T，TCR-T理論上有更高的期待。
因為，在治療實(shí)體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢。出現這種差異的原因在于，二者識別抗原的機制截然不同。
CAR細胞識別的是腫瘤表面抗原，所以其對于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。
而TCR可識別MHC分子呈遞的細胞內抗原片段，識別的是細胞內部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內部發(fā)揮作用，使得TCR在對抗實(shí)體瘤時(shí)效果更佳。
并且，由于細胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過(guò)10%，其他蛋白都在細胞內部。所以，TCR療法可識別的靶點(diǎn)數量可達到90%，遠超CAR能識別的靶點(diǎn)數量。
伴隨著(zhù)靶點(diǎn)數量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢，吸引了不少藥企加入研發(fā)。
在海外， Adaptimmune便是TCR-T療法的引領(lǐng)者，此外還有Immatics、Medigene、Immunocore、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。
國內，同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機會(huì )，包括香雪制藥、可瑞生物、星漢德等多家企業(yè)先后加入這一賽道。
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為T(mén)CR-T療法正名
當然，即使是前景廣闊的領(lǐng)域，也需要實(shí)際成果來(lái)證明其價(jià)值。CAR-T療法之所以廣為人知，很大程度上得益于像艾米麗這樣的成功案例，隨后多款產(chǎn)品陸續上市，開(kāi)啟了細胞治療的新時(shí)代。
TCR-T療法雖然理論上具有巨大的潛力，但至今還沒(méi)有真正在市場(chǎng)上站穩腳跟的產(chǎn)品。Adaptimmune在這方面的意義在于，它在一定程度上為T(mén)CR-T療法的可行性提供了證明。
Tecelra作為一種TCR-T療法，針對的是黑色素瘤相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成員，在正常組織中的表達僅限于免疫特權部位，但在多種實(shí)體瘤中卻有表達，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小細胞肺癌（NSCLC）等。
MAGE-A4在細胞內被加工處理，產(chǎn)生肽片段，這些片段與細胞表面的人白細胞抗原（HLA）一起呈遞，形成被低親和力天然T細胞受體（TCR）微弱識別的表位。
Tecelra則通過(guò)慢病毒載體轉導，表達靶向 MAGE-A4 的高親和力和特異性 TCR230?239肽片段。已經(jīng)得到證明的是，這種TCR對在多種常見(jiàn)HLA-A2等位基因上呈遞的MAGE-A4肽段有強烈的反應。
因此，在臨床上，Tecelra也展現出了不錯的療效。此次獲批的適應癥是滑膜肉瘤，這是一種出了名的治療難度高的疾病，傳統免疫療法對其效果有限。
目前，手術(shù)是滑膜肉瘤的首選治療方法，一些患者會(huì )在手術(shù)前后接受放療。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。
盡管Tecelra尚未公布明確的療效數據，但目前的趨勢是積極的。根據SPEARHEAD-1試驗的結果，44名接受Tecelra治療的患者中，客觀(guān)緩解率（ORR）達到了43%，完全緩解率為4.5%。中位緩解持續時(shí)間為6個(gè)月。在有反應的患者中，39%的患者緩解持續時(shí)間達到了12個(gè)月或更長(cháng)。
正因如此，Tecelra獲得了FDA的加速批準，為這一迫切需要新治療選擇的患者群體帶來(lái)了新的希望。
/ 03 /
仍需解決的問(wèn)題
不過(guò)，對于Tecelra來(lái)說(shuō)，這僅僅是成功的一小步。
從根本上講，細胞療法不僅是一個(gè)重視研發(fā)的領(lǐng)域，也是一個(gè)重視運營(yíng)的領(lǐng)域。由于細胞療法與傳統治療手段完全不同，它需要相應的硬件和“軟件”支持。
例如，需要更專(zhuān)業(yè)的護理人員，他們不僅要掌握藥物回輸的技巧，還要熟練掌握細胞療法的作用機制、副作用及并發(fā)癥護理方法，這樣才能更好地照顧患者。
對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要完成專(zhuān)業(yè)治療中心的建設和運營(yíng)，這是一個(gè)既耗時(shí)又耗力且成本高昂的過(guò)程。目前，Adaptimmune計劃到今年年底有6至10個(gè)指定的治療中心投入運營(yíng)，并計劃到2025年底在美國各地擴展到30個(gè)。
然而，考慮到Adaptimmune賬上的現金僅有1.41億美元，在沒(méi)有其他制藥企業(yè)協(xié)助的情況下，能否迅速完成運營(yíng)工作的覆蓋，顯然是值得懷疑的。
更何況，滑膜肉瘤是一種極其罕見(jiàn)的疾病。在美國每年診斷出的約13400例新發(fā)軟組織肉瘤中，只有5%至10%為滑膜型。換句話(huà)說(shuō)，每年新增的患者可能只有幾百人。
正是在這些限制之下，市場(chǎng)對Adaptimmune未來(lái)的商業(yè)化工作并不樂(lè )觀(guān)，這也反映在其股價(jià)表現上的冷淡。
對于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，情況也是如此。他們需要在研發(fā)方面做得更好，實(shí)現更佳的療效、更高的安全性，并探索更廣泛的適應癥；同時(shí)在運營(yíng)層面也需做得更好，盡可能實(shí)現更廣泛的覆蓋。
對于國內企業(yè)而言，如果計劃在國內進(jìn)行商業(yè)化，還需要考慮定價(jià)問(wèn)題。與CAR-T療法類(lèi)似，由于工藝等限制，TCR-T療法的成本不會(huì )太低，這最終將反映在定價(jià)上。目前，Tecelra的治療費用高達72.7萬(wàn)美元，是當前獲批上市的細胞療法中最貴的。
也就是說(shuō)，目前CAR-T療法面臨的商業(yè)化障礙也是TCR-T療法需要解決的問(wèn)題。相比于期待TCR-T療法的未來(lái)，如何思考去解決這些問(wèn)題，才是當下更為關(guān)鍵的。
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