NK細胞是先天免疫系統的一部分，NK細胞通過(guò)激活和抑制其表面與環(huán)境（包括靶細胞）相互作用的受體來(lái)調節其活性。這種平衡使NK細胞能夠識別并殺死異常細胞，同時(shí)抑制對正常組織的細胞毒性反應，從而提供一組免疫效應細胞來(lái)防御癌癥和病毒感染的細胞。
在過(guò)去的十年里，細胞療法在血液系統惡性腫瘤中顯示出巨大的前景，在各種B細胞驅動(dòng)的自身免疫性疾病中也得到了許多研究。
近日，生物科技公司Artiva Biotherapeutics（Nasdaq：ARTV）宣布了首次公開(kāi)募股定價(jià)。Artiva致力于為患有毀滅性自身免疫性疾病和癌癥的患者開(kāi)發(fā)有效、安全、可及的細胞療法。所有普通股股份均由Artiva發(fā)行。在扣除承銷(xiāo)折扣和傭金以及Artiva應付的估計發(fā)行費用之前，Artiva從此次發(fā)行中獲得的總收益預計約為1.67億美元。
免疫系統的一大重要角色就是攻擊病原體，但知道何時(shí)退出攻擊狀態(tài)也尤為重要。如果免疫細胞將人體自身組織視為威脅，它們就會(huì )攻擊正常的細胞從而造成傷害。自身免疫性疾病的特征是免疫耐受喪失、高度慢性、高發(fā)病率、高死亡率。
50多年來(lái)，研究人員一直在嘗試馴服自身免疫性疾?。ɡ?型糖尿病、狼瘡和多發(fā)性硬化癥）。大多數已批準的療法都抑制的是整個(gè)免疫反應，并且傳統的免疫抑制或靶向疾病調節療法（DMT）通常需要反復給藥。這雖然可以在一定程度上緩解癥狀，但會(huì )增加人們感染的風(fēng)險甚至引發(fā)癌癥。
免疫學(xué)家一直希望能夠找到恢復免疫系統忽略體內抗原的方法，同時(shí)適當地攻擊那些不屬于體內的抗原。也有研究人員試圖有選擇性地清除有問(wèn)題的細胞，或者引入經(jīng)過(guò)設計的針對這些細胞的抑制性免疫細胞。
近年來(lái)，新型細胞療法，包括間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）、嵌合抗原受體T細胞（CART）和調節性T細胞（Treg），已成功應用于治療自身免疫性疾病。
NK細胞可以自然地與抗體協(xié)同工作，不失為細胞治療中的新秀?？贵w首先與患病細胞上的靶標結合，然后通過(guò)細胞表面受體CD16與NK細胞結合，CD16與抗體結合以產(chǎn)生ADCC（抗體依賴(lài)性的細胞介導的細胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反應。
與CAR-T細胞療法和其他細胞療法中使用的T細胞相比，NK細胞往往更具有優(yōu)勢，因為它們可以用作同種異體療法。也就是說(shuō)，來(lái)自同一個(gè)供體的NK細胞可以給一個(gè)或多個(gè)患者使用，而不需要進(jìn)行基因編輯或其他基因操作。
不過(guò)，NK細胞治療領(lǐng)域最大的技術(shù)挑戰之一是大規?？蓴U展的“工業(yè)化”制造工藝。大規?？蓴U展意味著(zhù)能夠生產(chǎn)足夠的產(chǎn)品，每年治療數萬(wàn)名患者，換句話(huà)說(shuō)，需要數百萬(wàn)億個(gè)NK細胞。工業(yè)化意味著(zhù)產(chǎn)品具有良好的特性，具有批次間和供體間一致性，可以高效生產(chǎn)。
AlloNK®（別稱(chēng)AB-101）是Artiva公司一個(gè)尖端的研發(fā)項目，它是一種同種異體、即用型、非轉基因、冷凍保存的NK細胞治療候選藥物，可以增強單克隆抗體的抗體依賴(lài)性細胞毒性作用，從而驅動(dòng)B細胞耗竭。AlloNK目前正在進(jìn)行系統性紅斑狼瘡的臨床試驗，適用于患有或不患有狼瘡腎炎的患者。
AlloNK也在進(jìn)行一項研究者發(fā)起的針對多種自身免疫適應癥的籃子試驗（Basket Trial）。此外，研究人員也在評估將其用于治療非霍奇金淋巴瘤，以及與Affimed的先天細胞接合劑Acimtamig聯(lián)合治療復發(fā)/難治性CD30陽(yáng)性淋巴瘤患者。
圖1. AlloNK療法示意圖（圖源：公開(kāi)資料整理）
針對B細胞導向的自體CAR T細胞療法的研究表明，狼瘡等自身免疫性疾病中B細胞的深度耗竭會(huì )導致“免疫重置（immune reset）”和完全持久的反應。NK細胞與抗體結合的療法則可以克服自體CAR-T療法的諸多固有缺點(diǎn)：
1. 自體CAR-T需要定制化處理，需要進(jìn)行基因工程，不能實(shí)現“即用”。
2. 與CAR-T療法相比，NK細胞療法的不良反應發(fā)生率和嚴重程度更低，例如細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性更低。
3. 作為一種非轉基因細胞治療候選藥物，AlloNK沒(méi)有顯示出繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險。而在CAR的細胞療法中卻觀(guān)察到了這種風(fēng)險。
早在今年2月22日，美國FDA就授予了AlloNK快速通道資格（Fast Track Designation, FTD），用于聯(lián)合利妥昔單抗或奧比努珠單抗治療狼瘡性腎炎。Artiva之前已獲得FDA對AlloNK與利妥昔單抗聯(lián)合治療狼瘡性腎炎的新藥臨床研究申請（IND）的批準，這標志著(zhù)同種異體即用型NK細胞療法在自身免疫性疾病中的首次IND批準。
Artiva的產(chǎn)品線(xiàn)還包括針對實(shí)體癌和血液癌的CAR-NK候選藥物。作為通過(guò)與單克隆抗體或NK接合劑結合靶向NK細胞的替代方案，可以添加針對特定靶抗原的嵌合抗原受體（CAR）直接靶向NK細胞。這需要對NK細胞進(jìn)行基因改造來(lái)實(shí)現，此外還可以添加細胞因子轉基因，進(jìn)一步增強這些CAR-NK細胞的活性和持久性。
圖2. Artiva的細胞治療管線(xiàn)（圖源：公開(kāi)資料整理）
Artiva構建了一個(gè)完善而強大的工業(yè)化生產(chǎn)平臺，目前已經(jīng)支持了超過(guò)35個(gè)臨床規模批次的細胞生產(chǎn)。這個(gè)平臺基于預選的臍帶血、專(zhuān)有的工程飼養細胞和精心挑選的培養基，實(shí)現了強勁的細胞擴增，且不會(huì )耗竭。在這些生產(chǎn)批次中，細胞顯示出批次間和供體間的高度一致性，這對任何同種異體即用型產(chǎn)品都是必不可少的。
圖3. Artiva的生產(chǎn)平臺（圖源：公開(kāi)資料整理）
編者按：
在自身免疫性疾病療法研發(fā)領(lǐng)域，創(chuàng )新型細胞療法的理論基礎和臨床經(jīng)驗不斷發(fā)展，不斷匯集富有成效的多學(xué)科合作。同時(shí)，科學(xué)研究對于闡明疾病中功能失調免疫系統的臨床改善和控制機制，以及考慮短期毒性和長(cháng)期風(fēng)險都非常重要。像Artiva這樣具有堅實(shí)研發(fā)積累和強勁生產(chǎn)能力的創(chuàng )新型公司會(huì )繼續獲得資本的青睞。
參考來(lái)源：
1. NK Cell Therapies: How Artiva Biotherapeutics Leverages Its "Manufacturing First" Approach. April 24, 2024
2. https://www.artivabio.com/
3. Greco, Raffaella, et al. "Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee." EClinicalMedicine 69 (2024).
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