2024年7月2日，信達生物宣布，在2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )胃腸道腫瘤大會(huì )（ESMO GI）口頭報告創(chuàng )新型抗緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2） 抗體-依喜替康偶聯(lián)物（ADC） IBI343治療晚期胃或胃食管交界處腺癌(G/GEJ AC)的最新I期研究數據。該結果展示出IBI343在CLDN18.2表達陽(yáng)性的胃癌患者中出色的療效和良好的安全性。
胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2022年GLOBOCAN[1]統計數據顯示胃癌發(fā)病率及死亡率均高居所有惡性腫瘤的第五位。2022 年全球約有近 97萬(wàn)新發(fā)病例，66萬(wàn)死亡病例。中國胃癌每年新發(fā)病例35.9萬(wàn)例，死亡病例近26.0萬(wàn)例，分別占全球胃癌新發(fā)病例和死亡病例總數的37.0%和39.4%，存在極大的未滿(mǎn)足臨床需求。
本次報告的數據來(lái)自一項在中國及澳大利亞開(kāi)展的I期研究，結果如下：
IBI343是重組人源抗CLDN18.2 ADC，與表達CLDN18.2的腫瘤細胞結合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴(lài)性ADC內化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導致腫瘤細胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過(guò)質(zhì)膜擴散到達并殺死相鄰的腫瘤細胞，因此IBI343也具有旁觀(guān)者效應（bystander effect）。
作為創(chuàng )新型TOPO1i型ADC，IBI343在臨床I期研究中展現出可控的安全性和令人鼓舞的療效性信號，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤種上探索IBI343的治療潛力。2024年5月，IBI343被中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）納入突破性治療藥物（BTD）品種名單，用于至少接受過(guò)二種系統性治療的CLDN18.2表達陽(yáng)性的晚期胃/胃食管交界處腺癌。
IBI343用于該適應癥的多中心臨床三期正在籌備中。2024年6月，IBI343同時(shí)獲得美國食品和藥物監督管理局（FDA）授予快速通道資格（FTD），擬定適應癥為至少接受過(guò)一種系統性治療的CLDN18.2表達陽(yáng)性的晚期胰腺導管腺癌。
胃癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，是全球范圍內因癌癥導致死亡的主要原因之一。轉移性胃癌患者5年生存率不足 5%[2]。中國、日本等是胃癌高發(fā)區[3]。目前，氟嘧啶和鉑類(lèi)聯(lián)合治療的化療及免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是晚期轉移性胃癌患者的標準治療。系統性治療對晚期胃癌的療效有限，尤其對于三線(xiàn)及以上胃癌患者的預后通常較差，可選的治療手段少，預期生存較短，中位生存期約半年[4]。
緊密連接分子家族成員 Claudin 是上皮緊密連接的關(guān)鍵結構和功能組分，其中緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2）通常埋藏在胃粘膜中，但惡性腫瘤的發(fā)生會(huì )導致緊密連接的破壞和腫瘤細胞表面 CLDN18.2 表位的暴露[5]。CLDN18.2 在胃癌患者中表達率達 80%。
悉尼圣文森特醫院Kinghorn 癌癥中心，早期臨床研究轉化醫學(xué)負責人Dr Jia (Jenny) Liu表示：“IBI343為新一代Fc沉默的抗CLDN18.2 ADC，在晚期胃或胃食管交界處腺癌CLDN18.2中高表達受試者中，觀(guān)察到令人鼓舞的臨床獲益。此外，I期研究觀(guān)察到的消化道毒性低于同靶點(diǎn)藥物，且未觀(guān)察到間質(zhì)性肺病的發(fā)生。非常期待IBI343對比標準治療的III期研究結果。”
除胃癌外，IBI343還在胰腺癌等實(shí)體瘤上探索治療潛力。六月初，IBI343治療胰腺癌的臨床I期研究數據于2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上報道，展現出可控的安全性和出色的療效。
參考文獻：
1.Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.
2.Lasithiotakis K, Antoniou SA, Antoniou GA, Kaklamanos I, Zoras O. Gastrectomy for stage IV gastric cancer. a systematic review and meta-analysis. Anticancer Res. May 2014;34(5):2079-85
3.Xu B, Wang JM. Epidemiological study of gastric cancer[J]. Chin J Cancer Prev Treat, 2006,13(1): 81-87.
4.Chan WL, Lam KO, So TH, et al. Third-line systemic treatment in advanced/metastatic gastric cancer: a comprehensive review. Ther Adv Med Oncol. 2019;11:1758835919859990.
5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-7634.
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