Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。┋煼ㄩ_(kāi)發(fā)自從研究之初就受到了行業(yè)的密切關(guān)注。他們最近公布了ATTR-CM療法vutrisiran一項關(guān)鍵的3期研究頂線(xiàn)數據。
Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。┋煼ㄩ_(kāi)發(fā)自從研究之初就受到了行業(yè)的密切關(guān)注。他們最近公布了ATTR-CM療法vutrisiran一項關(guān)鍵的3期研究頂線(xiàn)數據。
消息發(fā)出后，Alnylam盤(pán)前股價(jià)大漲39%，市值超過(guò)280億美元，逼近300億美元，迅速成為了新聞焦點(diǎn)。
Alnylam公布的數據顯示，vutrisiran在3期研究HELIOS-B中降低了死亡和復發(fā)性心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，最終獲得FDA批準的可能性很高。
0 1 ATTR-CM，RNAi和Vutrisiran
ATTR-CM是一種因轉甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊并沉積在心臟組織中而導致的疾病。錯誤折疊的TTR單體聚集形成不可溶的淀粉樣蛋白纖維。這些纖維在心臟組織中沉積，導致淀粉樣變性。淀粉樣蛋白在心肌細胞間的沉積導致心肌增厚、剛性增加、順應性減少（圖1）。
這些變化干擾心臟的正常功能，導致心力衰竭?；颊呖赡艹霈F多發(fā)性神經(jīng)病、心肌病或兩種疾病表現。ATTR有兩種不同形式：遺傳性ATTR (hATTR)，由 TTR基因變異引起，影響全球約50000人；野生型ATTR (wtATTR)，不伴有TTR基因變異，影響全球約20萬(wàn)至30萬(wàn)人。
Vutrisiran從藥物模態(tài)來(lái)看屬于RNAi療法 。RNAi（RNA interference）是一種自然的細胞基因沉默過(guò)程，是當今生物學(xué)和藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最有前途和發(fā)展最快的前沿之一。它的發(fā)現被譽(yù)為“每十年左右才會(huì )出現一次的重大科學(xué)突破”，并獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。采取RNAi技術(shù)的新型藥物已經(jīng)成為醫藥領(lǐng)域開(kāi)發(fā)的重要模態(tài)。
小干擾 RNA (siRNA) 是RNAi療法的重要組成部分，通過(guò)沉默信使RNA (mRNA) 來(lái)阻止致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而在上游發(fā)揮藥理作用（圖2），有可能對遺傳病的治療產(chǎn)生革命性影響。
Vutrisiran (商品名Amvuttra®) 是一種RNAi藥物，可快速抑制突變型和野生型轉甲狀腺素蛋白 (TTR)，解決轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)的根本原因。 Amvuttra每季度通過(guò)皮下注射給藥一次，已在15多個(gè)國家獲批并上市，用于治療成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)。
針對ATTR-CM的療法開(kāi)發(fā)仍在臨床III期，研究范圍包括野生型和遺傳型ATTR-CM。
02 Vutrisiran的ATTR-CM臨床數據
HELIOS-B是一項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心全球研究，評估vutrisiran在總體和單一療法人群中對ATTR心肌病患者的療效和安全性，以降低全因死亡率和復發(fā)性心血管事件作為主要綜合終點(diǎn)。
Vutrisiran針對ATTR-CM的III期臨床研究達到了主要終點(diǎn)。在雙盲研究中，總體人群 (HR (風(fēng)險比) 0.718 (即降低風(fēng)險28.2%，下同)，p值0.0118；n=654) 和單藥治療人群 (基線(xiàn)時(shí)未接受tafamidis治療的患者；HR 0.672，p值0.0162；n=395) 的全因死亡率和復發(fā)性心血管 (CV) 事件的綜合發(fā)生率均顯著(zhù)降低。
Tafamidis (Vyndaqel) 是輝瑞開(kāi)發(fā)的一款小分子藥物，用于延緩患有某些形式的轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的成年人病情進(jìn)展。
除此之外，總體和單藥治療人群的所有次要終點(diǎn)均有顯著(zhù)改善。這包括疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標：6分鐘步行測試 (6-MWT)、堪薩斯城心肌病問(wèn)卷 (KCCQ) 和第30個(gè)月的紐約心臟協(xié)會(huì ) (NYHA) 分級 (p<0.025)。
使用vutrisiran治療還降低了42個(gè)月總體人群 (HR 0.645，p<0.025) 和單藥治療人群 (HR 0.655，p<0.05) 的全因死亡率。
結果表明，vutrisiran改善了所有ATTR心肌病患者組的心血管情況，包括生存、功能和生活質(zhì)量。 此外，vutrisiran在所有關(guān)鍵亞組的主要綜合終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均表現出一致的效果，包括基線(xiàn)tafamidis使用情況、ATTR疾病類(lèi)型和疾病嚴重程度指標等。Vutrisiran的安全性在HELIOS-B研究中也得到了進(jìn)一步的確認。Vutrisiran組和安慰劑組的不良事件 (AE)、嚴重AE和導致研究藥物停藥的AE發(fā)生率相似。與安慰劑組相比，vutrisiran組的AE發(fā)生率未高出3%。
HELIOS-B研究的詳細結果已作為最新摘要提交給歐洲心臟病學(xué)會(huì )進(jìn)行介紹。Alnylam計劃從今年晚些時(shí)候開(kāi)始進(jìn)行全球監管提交，包括使用優(yōu)先審查券（PRV）向FDA提交sNDA申請。
03 Vutrisiran的市場(chǎng)前景
前文提及，Vutrisiran（Amvuttra®）其實(shí)已經(jīng)上市，但針對的遺傳性轉甲狀腺素蛋白介導的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)，而不是ATTR-CM代表的心肌病。實(shí)際上ATTR-CM的市場(chǎng)要大得多，這種疾病最初也被認為是一種罕見(jiàn)疾病，但現在估計影響全球40多萬(wàn)人。
Alnylam管理層認為，ATTR-CM比hATTR-PN的市場(chǎng)大十倍以上。Alnylam在5月2日公布的第一季度財報中表示，Amvuttra的全球銷(xiāo)售額為1.95億美元。
盡管面臨著(zhù)去年12月已經(jīng)遞交NDA申請且同樣針對ATTR-CM的acoramidis（BridgeBio產(chǎn)品）的競爭，但Alnylam將自己的療法定位為一線(xiàn)治療，并強調vutrisiran的益處在各個(gè)亞組之間是一致的，包括接受輝瑞tafamidis治療（目前被視為標準治療）的患者。
William Blair分析師同樣認為，vutrisiran針對ATTR-CM的批準將會(huì )使其市場(chǎng)規模擴大十倍以上。 這次數據公布對于Ionis和Intellia等其他ATTR抑制劑開(kāi)發(fā)商來(lái)說(shuō)也具有明顯的借鑒意義。
Ionis Pharmaceuticals, Inc.與阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的Wainua (eplontersen) 去年12月獲得了FDA針對ATTR-PN的批準。這款藥物也針對ATTR-CM進(jìn)行開(kāi)發(fā)，目前正處在臨床III期，有望于明年年初讀數。Intellia Therapeutics, Inc.正在與再生元共同開(kāi)發(fā)相關(guān)的基因編輯藥物NTLA-2001，目前也處在臨床III期。
Needham分析師預測，Vutrisiran的全球峰值銷(xiāo)售額將達到49億美元，并將占據ATTR-CM市場(chǎng)的40%左右。他們認為目前使用tafamidis的很多ATTR-CM患者將改用Vutrisiran。2028年tafamidis市場(chǎng)獨占期終止，屆時(shí)vutrisiran可能將作為一線(xiàn)療法與tafamidis聯(lián)合使用。
04 心血管疾病市場(chǎng)將快速增長(cháng)
美國心臟協(xié)會(huì )近期在其出版物Circulation上發(fā)表的兩篇文章指出，到2050年美國心血管疾病 (CVD) 的負擔將顯著(zhù)增加。預測到2050年，美國超過(guò)61%的人口將患有心血管疾病，如此高的患病率增加將導致1.8萬(wàn)億美元的直接和間接成本。
即將到來(lái)的醫療成本上升、老年人口壽命延長(cháng)以及經(jīng)濟基礎較差人群的增加，這些綜合因素將導致心血管疾病治療與護理的格局在未來(lái)三十年發(fā)生變化。如果不做出改變，心臟病和中風(fēng)將給人類(lèi)和經(jīng)濟造成嚴重損失。
研究顯示，到2050年，1.84億美國成年人將受到心血管疾病的影響，包括冠心病、心力衰竭、中風(fēng)、心房顫動(dòng)和總心血管疾病。高血壓發(fā)病率預計將從2020年的51.2%上升到2050年的61.0%。肥胖率也預計將從43.1%上升到 60.6%。心血管疾病管理支出占美國國內生產(chǎn)總值的經(jīng)濟影響幾乎翻了一番，從2020年的2.7%增加到2050年的4.6%。
由于超聲心動(dòng)圖和心臟MRI技術(shù)的進(jìn)步，醫生可以更準確地診斷ATTR-CM。以前，僅憑癥狀很難將ATTR-CM與其他心肌病區分開(kāi)來(lái)。然而使用放射性同位素示蹤劑針對心臟中錯誤折疊的淀粉樣蛋白進(jìn)行核閃爍顯像等新技術(shù)大大提高診斷率。對疾病表現的了解加深，再加上更好的診斷工具，可以識別出許多以前被忽視或誤診的病例。
隨著(zhù)越來(lái)越多的患者獲得準確的ATTR-CM診斷，在不久的將來(lái)，ATTR-CM的患者群體必然出現顯著(zhù)增加。老年人口數量的增長(cháng)是市場(chǎng)的主要驅動(dòng)力，隨著(zhù)時(shí)間的推移，越來(lái)越多的患者將需要治療。ATTR-CM主要影響老年人，其患病率隨年齡增長(cháng)而顯著(zhù)增加。 罕見(jiàn)形式由突變引起，發(fā)病較早，而更常見(jiàn)的野生型ATTR-CM通常發(fā)生在65歲以后。
隨著(zhù)全球老齡人口數量的大幅增長(cháng)，患老年性淀粉樣變性和ATTR-CM的高風(fēng)險人群將迅速擴大，從而在不久的將來(lái)對疾病發(fā)病率造成上升壓力。
2023年全球ATTR-CM市場(chǎng)價(jià)值約為16.9億美元，預計在2030年將達到112億美元的規模。
Alnylam在siRNA領(lǐng)域的迅猛發(fā)展令人矚目，展望2024年，該公司有望迎來(lái)一系列重要里程碑。其中，ALN-TTRsc將邁入關(guān)鍵的三期臨床階段，而ALN-APP也將展開(kāi)二期臨床試驗。此外，與賽諾菲攜手開(kāi)發(fā)的血友病siRNA療法同樣備受期待，預計將向監管部門(mén)提交上市申請。
參考文獻：
1、Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Significance on Primary and All Secondary Endpoints in Both Overall and Monotherapy Populations. Alnylam Press Release. 24. 06. 2024.
2、Chen, E. Alnylam reports positive results for heart drug in pivotal study, likely clearing path to approval. STAT. 24. 06. 2024.
3、DeArment, A. Alnylam’s Amvuttra Market May See Tenfold Increase After Phase III Win. Scrip. 24. 06. 2024.
4、Salib, V. Cardiovascular disease will impact over 61% of the US by 2050. Lifesciences Intelligence. 04. 06. 2024.
5、Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy Treatment Market Size & Share Analysis - Industry Research Report - Growth Trends. Coherent Market Insights. Oct. 2023.
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