作為全球僅次于腫瘤的用藥市場(chǎng)，自免領(lǐng)域一直蘊藏著(zhù)巨大機遇。

       比如，上一任藥王修美樂(lè )，2022年年銷(xiāo)售額212億美元，靠的就是自免領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢。當然，自免頂流不只有修美樂(lè )。2022年全球藥物銷(xiāo)售額前100名中，自免藥物占比超過(guò)20%，合計實(shí)現974億美元銷(xiāo)售額，平均每個(gè)藥物實(shí)現44億美元銷(xiāo)售額。

       這也導致，自免市場(chǎng)的紛爭從未停止。越來(lái)越多大藥企，在此囤集重兵。

       最新的入局者是渤健，以11.5億美元的預付款和最高達6.5億美元的潛在里程碑付款收購HI-Bio。

       這起百億人民幣的并購案，看點(diǎn)不僅在于金額，更在于“靶點(diǎn)”，兩個(gè)新的自免靶點(diǎn)隨之浮現。

       其一為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗），用于治療原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導的排斥反應（AMR）等自免疾病，其中用于治療PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成；

       其二為C5aR1單抗HIB210，目前處于I期臨床階段，同樣用于自免疾病治療。

       值得注意的是，這兩款產(chǎn)品的中國權益均在天境生物手中，HIB210（TJ210）還包括在韓國的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化權益。而天境生物表示，正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內的自身免疫性管線(xiàn)開(kāi)發(fā)。

       或許，渤健的入局，也預示著(zhù)CD38單抗和C5aR1單抗在自免領(lǐng)域開(kāi)始起風(fēng)了。

       / 01 /

       自免新藍海浮現

       自免市場(chǎng)之所以能夠吸引諸多藥企入局，除了市場(chǎng)規模較大，另外一個(gè)核心要素是，機制的復雜性，讓更有競爭力的后浪不斷涌現。

       此次渤健入局的CD38單抗、C5aR1單抗都是自免領(lǐng)域相對較新的面孔。尤其是CD38備受市場(chǎng)矚目。

       畢竟，強生的達雷妥尤單抗在血液瘤領(lǐng)域大獲成功，即將邁過(guò)百億美金。而如今，越來(lái)越多的研究表明，CD38除了是多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤治療的重要靶標，其表達還與自免疾病有關(guān)。換句話(huà)說(shuō)，在自免領(lǐng)域，CD38也大有可為。

       CD38是B細胞尤其是漿細胞表面重要的生物標志物，利用靶向CD38抗體清除過(guò)度活化的B細胞/漿細胞，可用于治療自身免疫病，尤其是自身抗體參與致病的相關(guān)疾病，比如系統性紅斑狼瘡（SLE）、免疫球蛋白A腎?。↖gA腎?。┑?。

       以IgA腎病為例。盡管與大多數自免疾病類(lèi)似，其發(fā)病機制并不單一，至今也未完全清楚。關(guān)于其發(fā)病機制，目前比較公認的是的“四重打擊”學(xué)說(shuō)，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，半乳糖缺陷 IgA1（Gd-IgA1）和Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）免疫復合物形成、沉積于腎小球，觸發(fā)補體介導的炎癥反應，導致腎功能喪失和終末期腎臟?。‥SKD）。

       可以看到，沒(méi)有免疫異常就沒(méi)有IgA腎病。而Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生被認為是由CD38陽(yáng)性漿細胞驅動(dòng)的?；诖?，耗竭CD38陽(yáng)性漿細胞，正在成為IgA腎病治療的新策略。

       已有臨床初步證明，通過(guò)抗CD38抗體與CD38結合，可以通過(guò)兩種互補的作用機制誘導細胞殺傷，包括通過(guò)自然殺傷細胞的抗體依賴(lài)的細胞介導的細胞毒性（ADCC）和通過(guò)巨噬細胞的抗體依賴(lài)的細胞介導的吞噬作用（ADCP），耗盡漿細胞，進(jìn)而阻止Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體的產(chǎn)生，并可能減少免疫復合物沉積、炎癥和組織損傷，從而保留IgA患者的腎功能。

       此外，也有臨床研究證實(shí)了CD38單抗通過(guò)ADCC等機制，清除長(cháng)壽命漿細胞，具有治療SLE等自免疾病的潛力。

       多發(fā)性骨髓瘤之外，一場(chǎng)圍繞CD38自免適應癥的突圍已經(jīng)打響。而在適應癥拓展上的無(wú)限想象，是自免藥物的天然優(yōu)勢。從血液瘤走向自免，意味著(zhù)CD38正在開(kāi)拓一片廣闊的新藍海。

       / 02 /

       先行者的“破局”

       不差錢(qián)的大藥企，向來(lái)是“不見(jiàn)兔子不撒鷹”。此次渤健的入局，顯然是因為起風(fēng)了。

       5月22日，HI-Bio宣布，渤健將以11.5億美元的預付款和最高達6.5億美元的潛在里程碑付款收購公司，而其核心管線(xiàn)為CD38單抗felzartamab（菲澤妥單抗）和C5aR1單抗HIB210（TJ210），均用于開(kāi)發(fā)治療自免疾病。

       其中，進(jìn)展最快、最受關(guān)注的菲澤妥單抗正開(kāi)發(fā)用于原發(fā)性膜性腎?。≒MN）、IgA腎病、腎移植術(shù)后抗體介導的排斥反應（AMR）等多個(gè)適應癥的臨床研究，且均展現出不錯的潛力，并獲得FDA多項審評認定，包括用于治療PMN的突破性療法認定（BTD）和孤兒藥資格認定（ODD）；用于治療AMR治療的ODD。

       以PMN為例，根據HI-Bio在2023年ASN年會(huì )發(fā)布的Ib/IIa研究數據，88%患者在一周內就觀(guān)察到PLA2R抗體滴度的早期和實(shí)質(zhì)性降低（中位降低45%），76.9%患者在治療結束時(shí)6個(gè)月時(shí)有深度反應（>50%）。PLA2R抗體的減少使得患者血清白蛋白和尿蛋白肌酐比（UPCR）的改善，76%患者血清白蛋白升高，65.4%患者在最后一次研究訪(fǎng)問(wèn)時(shí)24小時(shí)UPCR減少。安全性方面，報告的大多數治療緊急不良事件為輕度至中度。

       目前，菲澤妥單抗用于PMN、AMR的II期研究已經(jīng)完成，IgA腎病的II期研究在進(jìn)行中。而HI-Bio計劃在即將召開(kāi)的歐洲腎臟協(xié)會(huì )（ERA）大會(huì )上發(fā)布兩項臨床數據，包括AMR研究的二期數據和IgAN研究的中期數據。

       在最新數據即將公布之前，渤健宣布斥巨資收購HI-Bio，某種程度上說(shuō)明相關(guān)數據較為亮眼。畢竟，在達成收購協(xié)議之前，渤健勢必會(huì )對公司進(jìn)行全面的盡調。

       而渤健開(kāi)發(fā)主管Priya Singhal醫學(xué)博士表示：“我們認為，這種后期資產(chǎn)已經(jīng)證明了對三種嚴重未滿(mǎn)足需求的腎臟疾病的關(guān)鍵生物標志物和臨床終點(diǎn)的影響，是渤健投資組合的戰略補充，因為我們繼續擴大我們的管線(xiàn)并利用我們在免疫學(xué)方面的專(zhuān)業(yè)知識。”

       渤健表示，HI-Bio計劃將菲澤妥單抗三大適應癥推進(jìn)至臨床III期階段。

       正如渤健開(kāi)發(fā)主管所言，AMR、IgA腎病、PMN這三種腎病均存在嚴重未滿(mǎn)足的臨床需求。以AMR為例，根據美國非盈利組織“器官共享網(wǎng)絡(luò )”（UNOS）的數據，美國約有93000名患者在等待腎移植，每年有1/20的患者在等待移植時(shí)死亡；盡管使用標準的免疫抑制方案，AMR仍會(huì )發(fā)生，這也是移植后腎失功的主要原因。

       目前晚期A(yíng)MR尚無(wú)獲批療法，或許菲澤妥單抗有望成為首個(gè)治療晚期A(yíng)MR的有效療法。而相比AMR，IgA腎病市場(chǎng)規模更大。數據顯示，截至2024年美國大約有13萬(wàn)名IgA患者，而按照弗若斯特沙利文報告，到2030年全球IgA腎病患者可達1016.52萬(wàn)人，其中過(guò)半患者或來(lái)自中國，畢竟中國IgA腎病發(fā)病率最高。

       盡管患者群體規模龐大，但IgA腎病患者可用的有效療法相當有限。若菲澤妥單抗能夠在該領(lǐng)域突圍，其天花板勢必將進(jìn)一步抬升。

       當然，這一“錢(qián)景”的最終歸屬，還有待商榷。

       / 03 /

       并購連鎖反應？

       之所以說(shuō)還有待商榷，是因為菲澤妥單抗的大中華區權益并不在HI-Bio手中。

       菲澤妥單抗最初是由MorphoSys（后被諾華27億美元收購）開(kāi)發(fā)。2017年11月，天境生物從MorphoSys手中獲得了菲澤妥單抗（TJ202）在大中華地區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       據天境生物披露，除了菲澤妥單抗，其還擁有HI-Bio另一核心管線(xiàn)HIB210（TJ210）的大中華區及韓國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，并正在推進(jìn)包括菲澤妥單抗及TJ210在內的自身免疫性管線(xiàn)開(kāi)發(fā)。

       2022年6月，HI-Bio與MorphoSys達成參股與授權許可協(xié)議，獲得了菲澤妥單抗在大中華區以外的全球其它地區所有適應癥的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

       正如前文所說(shuō)，IgA腎病具有顯著(zhù)的人種差異。在美國，IgA腎病屬于罕見(jiàn)病，僅有13萬(wàn)名患者；亞洲國家發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國家，而在亞洲國家中，中國和日本的發(fā)病率又是最高的。

       根據最新數據，在中國，2022年IgA腎病的新確診人數在10萬(wàn)左右，存量患者的規模超過(guò)100萬(wàn)人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數字可能會(huì )超過(guò)400萬(wàn)。

       而由于有效治療手段欠缺等因素，導致IgA腎病患者長(cháng)期預后極不理想。這意味著(zhù)，IgA腎病藥物在國內具有不錯的市場(chǎng)前景。

       考慮到菲澤妥單抗的權益分割，以及國內市場(chǎng)的前景，或許未來(lái)更重磅的BD交易，會(huì )在國內誕生。

       這一點(diǎn)，可以參考年初諾華收購信瑞諾醫藥。2023年，諾華以最高35億美元的金額收購Chinook，而這家公司吸引諾華的點(diǎn)，就是治療IgA腎病的兩款藥物。諾華獲得了Chinook所有的資產(chǎn)，包括其持有的信瑞諾醫藥50%股份。不過(guò)，考慮到國內潛在較大的腎病市場(chǎng)，似乎讓諾華并不滿(mǎn)足只有50%的權益。

       也正因此，諾華決定收購信瑞諾醫藥另外50%股份。

       作為引進(jìn)方，享有海外藥企管線(xiàn)的國內權益，隨著(zhù)海外藥企被并購，它們也正在成為談判對象。