盡管生物科技行業(yè)整體面臨挑戰，但某些細分市場(chǎng)依舊保持活躍。核藥領(lǐng)域便是其中之一，小核酸抗體偶聯(lián)藥物（AOC）同樣展現出強勁的發(fā)展勢頭。

       今年以來(lái)，AOC領(lǐng)域的融資活動(dòng)尤為引人注目。該領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)已成功完成數輪大規模融資。例如，Dyne在1月份通過(guò)定向增發(fā)籌集到3.45億美元的資金，緊隨其后的Avidity在2月份也完成了4億美元的定增。

       除了融資活動(dòng)，BD也未缺席。2023年11月，Avidity與百時(shí)美施貴寶達成了一項戰略合作，雙方將共同開(kāi)發(fā)針對心血管靶點(diǎn)的AOC新藥。該合作協(xié)議的總價(jià)值高達23億美元，其中首付款達1億美元。

       眼下，ADC市場(chǎng)固然異?；馃?，但藥企并不會(huì )放棄尋找更多的可能。上述一系列動(dòng)態(tài)或許表明，AOC正在成為“萬(wàn)物皆可聯(lián)”趨勢下，一顆不可忽視的新星。

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       強強聯(lián)合的搭檔

       AOC的結構與ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）相似，主要由三部分構成：發(fā)揮組織靶向作用的載體、連接子（linker）以及作為有效載荷（payload）的小核酸。

       從概念來(lái)看，AOC可以被視為強強聯(lián)合的搭檔。小核酸藥物被視為生物制藥和大分子生物制藥的第三波浪潮。

       核酸作為重要的遺傳物質(zhì)，處于分子生物學(xué)中心法則的上游。與傳統在蛋白層面發(fā)揮藥理作用的小分子化學(xué)藥物和抗體類(lèi)藥物不同，核酸藥物高度依賴(lài)堿基互補配對原則，參與基因轉錄和翻譯過(guò)程，高效且特異性地調控致病基因或RNA。

       在成藥方面，理論上核酸藥物具有廣泛的覆蓋面，可用于治療病毒感染性疾病、心血管系統疾病、代謝類(lèi)疾病以及腫瘤等多種疾病。它們具有設計方便、特異性強、不易產(chǎn)生耐藥性、利于快速反應等特點(diǎn)，因此成為藥企核心攻堅的方向。

       過(guò)去幾十年，核酸藥物行業(yè)發(fā)展迅速，至今已有近20款藥物獲批，充分證明了其有效性和安全性，以及未來(lái)的潛力。

       當然，理論與現實(shí)總有差距。受限于遞送手段以及內含體陷阱等因素的影響，目前已上市的小核酸藥物主要針對肝臟靶點(diǎn)，且存在劑量、濃度以及時(shí)間依賴(lài)性等問(wèn)題，進(jìn)而導致了覆蓋面不足、療效和安全性有待提升等痛點(diǎn)的存在。

       而AOC通過(guò)將抗體和小核酸有效結合，似乎可以解決上述痛點(diǎn)。

       其邏輯在于，利用抗體藥物的特異性作用解決小核酸藥物的靶向問(wèn)題，使小核酸藥物能夠進(jìn)入細胞內并靶向mRNA；同時(shí)，利用抗體藥物的穩定性結構提高小核酸的穩定性。

       這兩大優(yōu)勢的共同作用下，使得小核酸藥物能夠安全、有效、選擇性地治療疾病。也正因此，AOC開(kāi)始成為新的研發(fā)熱點(diǎn)，不少藥企和資本紛紛開(kāi)始加注。

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       預期升溫的一年

       “抗體作為遞送載體的想法是很自然的，我們確實(shí)從ADC中吸取了一些經(jīng)驗，無(wú)論是在分子設計方面還是生產(chǎn)制造方面，”Tallac Therapeutics公司的首席執行官表示。

       言外之意，ADC領(lǐng)域多年來(lái)的發(fā)展促進(jìn)了AOC的興起。當然，這也意味著(zhù)，與其他藥物偶聯(lián)物相比，AOC藥物的進(jìn)展稍顯滯后，其有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗證，在臨床常規使用上還有很長(cháng)的路要走。

       盡管充滿(mǎn)巨大的不確定性和風(fēng)險，但創(chuàng )新藥臨床方面的積極進(jìn)展，往往能夠提高市場(chǎng)預期，AOC領(lǐng)域的演變也是如此。例如，Dyne公司的融資便是基于積極臨床數據的發(fā)布。

       其研發(fā)的DYNE-251是專(zhuān)為適合跳躍外顯子51的DMD（杜氏肌營(yíng)養不良癥）患者開(kāi)發(fā)，由與Fab片段偶聯(lián)的磷酸二酰胺嗎啉基低聚物（PMO）組成。

       DYNE-251可以靶向結合TfR1，后者在靶肌肉組織中高度表達。它旨在實(shí)現靶向肌肉組織遞送并促進(jìn)細胞核中外顯子跳躍，使肌肉細胞能夠產(chǎn)生截短的功能性抗肌萎縮蛋白，從而阻止或逆轉疾病進(jìn)展。

       1月份，Dyne公布了來(lái)自試驗5 mg/kg劑量組中6名男性患者的六個(gè)月數據。每四周給藥一次的DYNE-251引起的抗肌萎縮蛋白表達、外顯子跳躍和抗肌萎縮蛋白陽(yáng)性纖維的水平，這些水平超過(guò)了eteplirsen（治療外顯子51 DMD患者的標準藥物）臨床試驗中的水平。

       DYNE-251還表現出良好的安全性。公司表示，這使其能夠專(zhuān)注于優(yōu)化DELIVER試驗中的劑量和劑量方案，“目標是在2024年底之前啟動(dòng)注冊隊列”。盡管臨床規模小、尚處于早期階段，但積極的數據依舊幫助公司完成了3.45億美元的融資，這筆資金無(wú)疑將為其后續臨床提供助力。

       而另一家完成定增募資的Avidity，本身就是AOC領(lǐng)域的風(fēng)向標。作為臨床進(jìn)度最領(lǐng)先的企業(yè)之一，Avidity 研發(fā)的AOC 1001，首次實(shí)現了將RNA遞送到肌肉組織。

       在1/2期臨床試驗中，AOC 1001也初步展現出治療1型強直性肌營(yíng)養不良（DM1）的積極結果，所有患者的DMPK都有所下降。不出意外，AOC 1001有望成為首個(gè)進(jìn)入3期臨床的AOC藥物。

       5月13日，Avidity如期在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了AOC 1001的三期臨床試驗，意味著(zhù)正式啟動(dòng)三期臨床。

       與此同時(shí)，Avidity的AOC 1044也在加速向前。該療法旨在為具有外顯子44突變的DMD患者提供治療，目前這類(lèi)患者尚無(wú)疾病修飾性治療方法。AOC 1044可以將磷酸二酰胺嗎啉寡聚體（PMO）遞送到骨骼肌和心臟組織，以特異性地跳過(guò)肌營(yíng)養不良蛋白mRNA中的第44個(gè)外顯子，從而實(shí)現肌營(yíng)養不良蛋白的產(chǎn)生。

       2023年12月，Avidity報告了AOC 1044在健康志愿者中的I/II期EXPLORE44試驗的積極數據，顯示與安慰劑相比，單劑量后“第44個(gè)外顯子跳躍”具有統計學(xué)意義，高達1.5%；耐受性也良好。根據計劃，公司將在2024年下半年首次提供來(lái)自DMD患者的數據。

       也就是說(shuō)，如果Avidity一切順利的話(huà)，AOC藥物領(lǐng)域也將迎來(lái)充滿(mǎn)希望的一年。

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       未來(lái)的路

       AOC作為一項前沿技術(shù)，雖然前景廣闊，但也面臨不少挑戰。

       與ADC藥物相同，AOC藥物的臨床成功取決于有效載荷的效力和連接子的穩定性，也取決于連接各部件的生物偶聯(lián)技術(shù)。換句話(huà)說(shuō)，ADC面臨的各“零件”升級的問(wèn)題，也是AOC藥物需要解決的。

       除此之外，AOC還有更多需要解決的問(wèn)題。無(wú)論是非偶聯(lián)形式、配體偶聯(lián)還是納米載體包裹的寡核苷酸，它們在細胞內運輸過(guò)程中都會(huì )經(jīng)歷從早期核內體到晚期核內體，再至多囊泡體，最終在溶酶體中被降解的一系列過(guò)程。

       在這個(gè)過(guò)程中，寡核苷酸需要適應pH值的劇烈變化。由于其聚陰離子大分子的特性，如何從核內體逃脫進(jìn)入細胞質(zhì)，是一個(gè)關(guān)鍵難題。

       為了提升治療效果，化學(xué)修飾被廣泛用于增強寡核苷酸的穩定性和生物利用度，同時(shí)促進(jìn)其核內體逃逸。

       然而，核內體逃逸的機制復雜，可能會(huì )引發(fā)核內體破裂，釋放內容物至細胞質(zhì)，激活免疫系統反應，從而影響寡核苷酸的治療窗口。

       目前，成功克服這些難題的案例并不多見(jiàn)。因此，如何在增強核內體逃逸以提升療效的同時(shí)，保持治療的安全性，是AOC藥物發(fā)展中亟需攻克的難題。

       當然，科學(xué)轉化從來(lái)不是一件簡(jiǎn)單的事情，新技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的。哪怕是如今已經(jīng)成熟的ADC技術(shù)，也是在經(jīng)過(guò)幾十年的摸爬滾打，一代代技術(shù)更迭后，才有了今天的成績(jì)。

       正如ADC領(lǐng)域的發(fā)展，隨著(zhù)抗體技術(shù)和核酸藥物領(lǐng)域的持續進(jìn)步，寡核苷酸的穩定性、膜透性及核內體逃逸能力也將得到提升；而連接子技術(shù)的改進(jìn)和偶聯(lián)技術(shù)的進(jìn)步，則將為AOC藥物的創(chuàng )新開(kāi)發(fā)提供更多可能。一旦持續突破，AOC藥物也將成為精準醫療領(lǐng)域的重要一極。