一、腓骨肌萎縮癥簡(jiǎn)介

       腓骨肌萎縮癥（Charcot- Marie- Tooth diseases，CMT）是一種常見(jiàn)的遺傳性周?chē)窠?jīng)疾病。在1886年由法國Charcot、Marie和英國Tooth三名醫生報道，因此用三位醫生名字首字母命名CMT。“CMT”和“漸凍癥”不能混為一談，是有本質(zhì)區別的，CMT是遺傳性運動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)病，主要侵犯周?chē)窠?jīng)。而“漸凍癥”是一個(gè)通俗的叫法，這個(gè)疾病的專(zhuān)業(yè)名字叫運動(dòng)神經(jīng)元病，有多個(gè)類(lèi)型，最常見(jiàn)的類(lèi)型是肌萎縮側索硬化癥（漸凍癥），跟老年癡呆、帕金森病一樣，屬于中樞神經(jīng)系統退行性疾病。腓骨肌萎縮癥臨床特點(diǎn)包括對稱(chēng)性遠端為主的肌無(wú)力伴萎縮、感覺(jué)減退以及弓形足、脊柱側凸等骨骼畸形。臨床上根據神經(jīng)電生理、病理學(xué)和遺傳學(xué)特點(diǎn)可分為多種亞型，基因檢測手段有助于明確其致病基因?？祻椭委?、外科矯形手術(shù)治療和改善癥狀的藥物治療有助于緩解疾病癥狀，減輕骨骼畸形。部分針對病因和發(fā)病機制的特異性治療藥物已進(jìn)入臨床試驗階段，其療效和安全性有待進(jìn)一步明確。

       CMT的患病率約為40/100000，是2018 年國家衛生健康委員會(huì )發(fā)布121種《第一批罕見(jiàn)病目錄》中的其中一種疾病。但卻是遺傳性周?chē)窠?jīng)病中最常見(jiàn)的一種。臨床特點(diǎn)包括：兒童或青少年起病，慢性進(jìn)行性的對稱(chēng)性肌無(wú)力及肌萎縮、遠端型感覺(jué)障礙、腱反射減弱或消失、弓形足等骨骼畸形。CMT具有顯著(zhù)的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性，相同的基因突變可導致不同的臨床表型，目前已有大約100個(gè)不同的CMT致病基因相繼被克隆并報道。

       CMT的發(fā)病過(guò)程表現各異，其中多數患者在出生時(shí)無(wú)明顯異常，但隨著(zhù)生長(cháng)發(fā)育，逐漸出現足踝部力量減弱或步態(tài)改變等輕微癥狀。當家長(cháng)發(fā)現并帶患兒前往當地醫院就診時(shí)，有很大一部分情況下醫生難以立即確定病因。隨著(zhù)時(shí)間的推移和疾病的逐步進(jìn)展，患者的足踝畸形會(huì )進(jìn)一步加劇，表現為踮腳、內翻、乏力以及下蹲困難等不同程度的身體在病情嚴重的情況下，患者可能需要依賴(lài)拐杖行走甚至乘坐輪椅。

       CMT的發(fā)作時(shí)間點(diǎn)存在較大的差異，統計顯示，約有50%的患者在10歲前即表現出相關(guān)癥狀，而70%的患者則在20歲前發(fā)病。其余患者則可能在20至30歲，甚至更晚的年齡段才出現病征。因此，在發(fā)病早期的患者群體中，主要為青少年患者。

       二、遺傳方式及臨床分型

       根據神經(jīng)電生理和神經(jīng)病理學(xué)的特征，臨床上將CMT細分為以下三種類(lèi)型：

       （1）脫髓鞘型 CMT：其顯著(zhù)特點(diǎn)在于神經(jīng)傳導速度（NCV）明顯減緩，通常上肢運動(dòng)的NCV低于38 m/s。進(jìn)一步通過(guò)神經(jīng)活組織檢查（活檢）結果顯示出顯著(zhù)的周?chē)窠?jīng)髓鞘異常，由此特征區分此類(lèi)型CMT。

       （2）軸索型 CMT：其特點(diǎn)在于周?chē)窠?jīng)NCV略有減緩或基本接近正常值，上肢運動(dòng)的NCV一般超過(guò)38 m/s。神經(jīng)活檢的病理結果則提示存在慢性軸索變性及再生現象，這是該類(lèi)型CMT的主要診斷依據。

       （3）中間型 CMT：該類(lèi)型介于前兩者之間，上肢運動(dòng)的NCV介于25~45m/s之間。

       此外，CMT的遺傳方式多樣，以常染色體顯性遺傳為主，但也可能表現為常染色體隱性遺傳或X連鎖顯性或隱性遺傳。結合這些遺傳方式、臨床表現、電生理和病理特點(diǎn)，我們可以進(jìn)一步將CMT細分為多種亞型，以便更精確地診斷和治療。

       三、臨床表現

       該病顯著(zhù)特點(diǎn)是對稱(chēng)性、緩慢進(jìn)行性的四肢周?chē)窠?jīng)脫髓鞘和軸索變性 , 造成肢體遠端肌肉的萎縮和無(wú)力，進(jìn)而出現肢體變形。典型表現有:

       （1）高弓足：CMT第一個(gè)特征就是足弓很高，逐漸發(fā)展為弓形足。

       （2）跨閾步態(tài)：一般早期是無(wú)意中發(fā)現腳踝力量減退，隨著(zhù)病情的發(fā)展，雙小腿緩慢進(jìn)行性萎縮及無(wú)力，呈“仙鶴腿”或“倒酒瓶”樣改變。同時(shí)伴有行走及平衡障礙，為避免摔倒，患者會(huì )將膝部異常高抬而表現出“跨閾步態(tài)”。部分患者的大腿肌肉也會(huì )出現無(wú)力。

       （3）腕部、手部肌肉萎縮：出現手部肌萎縮，難以完成一些精細運動(dòng)，如書(shū)寫(xiě)、從地面拾起細小物品等。后期可以出現抓握困難，部分患者累計上臂。

       （4）感覺(jué)障礙：不是腓骨肌萎縮癥的突出表現，患者可以有末梢型感覺(jué)減退和麻木，呈現手套襪套樣感覺(jué)障礙，部分患者可以合并疼痛。

       （5）其他：有些患者可以出現聽(tīng)力減退，視神經(jīng)萎縮和脊柱側彎等骨骼發(fā)育異常。

       四、檢查

       1、神經(jīng)電生理檢查

       神經(jīng)電生理檢測，特別是NCV檢測，對于明確周?chē)窠?jīng)脫髓鞘或軸索損害具有顯著(zhù)意義，對于CMT的分型也當檢測到NCV的勻一性減慢，即上肢正中神經(jīng)或尺神經(jīng)的運動(dòng)傳導速度低于38 m/s時(shí)，這提示我們可能面臨脫髓鞘型的CMT，例如CMT1和CMT4。

       然而，當NCV僅出現輕度的減慢或保持正常狀態(tài)（即上肢正中神經(jīng)或尺神經(jīng)的運動(dòng)傳導速度超過(guò)38 m/s），同時(shí)伴隨復合肌肉動(dòng)作電位或感覺(jué)動(dòng)作電位波幅的降低，這是CMT2的經(jīng)典表現。在某些中間型情況下，即上肢運動(dòng)的NCV介于25~45 m/s之間，特別是針對男性患者，我們還應警惕可能存在CMTX的風(fēng)險。此外，不論患者性別如何，顯性遺傳的中間型CMT同樣是一個(gè)可能的診斷方向，盡管這種情況相比CMTX更為少見(jiàn)。

       在肌電圖檢查方面，常見(jiàn)的特征是運動(dòng)單位電位的時(shí)程較長(cháng)、波幅較高，同時(shí)募集相減少，而纖顫電位相對罕見(jiàn)，這些表現都提示了慢性失神經(jīng)支配和神經(jīng)再生的現象。

       此外，NCV檢查還是區分CMT與其他獲得性多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病的重要手段。在CMT1中，NCV的減慢通常十分顯著(zhù)且基本對稱(chēng)，運動(dòng)神經(jīng)很少出現傳導阻滯或動(dòng)作電位波形離散。相比之下，獲得性脫髓鞘性周?chē)窠?jīng)病如CIDP的NCV減慢并不那么顯著(zhù)，并常呈不對稱(chēng)性，伴有運動(dòng)神經(jīng)傳導阻滯或動(dòng)作電位波形離散的特點(diǎn)。然而，值得注意的是，CMTX1型患者可能會(huì )有不對稱(chēng)性的NCV減慢，甚至伴有波形離散或傳導阻滯的情況。更為罕見(jiàn)的是，由MPZ基因突變導致的CMT1B也可能出現傳導阻滯。電生理檢測不僅有助于鑒別CMT，還能幫助我們區分其他神經(jīng)肌肉疾病如遠端型肌病/肌營(yíng)養不良、dHMN等

       2、基因檢測

       基因檢測在確診CMT的過(guò)程中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色。隨著(zhù)二代測序技術(shù)的廣泛應用，包括疾病特異性基因檢測、全外顯子測序、全基因組測序以及高通量轉錄組測序等，我們已經(jīng)能夠發(fā)現越來(lái)越多的CMT致病基因及其突變位點(diǎn)。其中，PMP22、MPZ、GJB1、MFN2和GDAP1等基因被認為是CMT的主要致病基因。

       在針對常染色體顯性遺傳的CMT1和散發(fā)CMT1患者的診斷中，我們通常會(huì )首先采用多重連接探針擴增技術(shù)（MLPA）來(lái)檢測PMP22基因的大片段重復突變。如果檢測結果為陰性，并且在家系內沒(méi)有出現男性傳男性的情況，那么我們會(huì )考慮CMTX的可能性，并進(jìn)一步對GJB1基因進(jìn)行突變分析。如果排除了CMTX1的可能性，我們還將對PMP22和MPZ基因進(jìn)行點(diǎn)突變檢測。

       對于疑似CMT2的患者，我們會(huì )首先進(jìn)行MFN2和MPZ基因的突變檢測。對于家系內無(wú)男傳男現象的病例，尤其是女性CMT2患者，我們同樣會(huì )考慮CMTX的可能性，并對GJB1基因進(jìn)行突變分析。

       對于中間型NCV的患者，我們會(huì )優(yōu)先進(jìn)行GJB1、MPZ、NFL、GDAP1等基因的突變分析。而對于常染色體隱性遺傳的CMT患者，無(wú)論是脫髓鞘型（CMT4）還是軸索型CMT2，我們都將首先進(jìn)行GDAP1基因檢測。

       如果在一個(gè)疑似CMT的家系中，基因檢測結果為陰性，那么我們可能需要考慮是否可能存在其他類(lèi)型的遺傳性周?chē)窠?jīng)病，例如dHMN、遺傳性感覺(jué)自主神經(jīng)病等。在這種情況下，我們可以進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)基因檢測。同時(shí)，也不能排除存在未報道的新CMT致病基因的可能性。為此，我們可以采用全外顯子測序或全基因組測序的方法來(lái)尋找可能的新的致病基因突變，并進(jìn)行功能驗證。

       3、神經(jīng)活檢病理

       基因檢測技術(shù)的日益普及，使得神經(jīng)活檢病理檢查在多數CMT（遺傳性運動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)?。┎±脑\斷中變得不再必須。不過(guò)，對于那些診斷頗具挑戰的散發(fā)型病例，或者基因檢測結果為陰性的家族性病例來(lái)說(shuō)，周?chē)窠?jīng)活檢的病理檢查結果仍能給予關(guān)鍵的診斷線(xiàn)索。

       通過(guò)光鏡觀(guān)察，我們可以看到周?chē)窠?jīng)在經(jīng)過(guò)甲苯胺藍染色后展現出有髓纖維的多樣化大小。而在電鏡的放大下，薄鞘纖維和裸軸索纖維的形態(tài)清晰可見(jiàn)。當施萬(wàn)細胞增生形成特殊的“洋蔥頭”狀結構時(shí)，這往往暗示著(zhù)CMT1類(lèi)型的CMT。另一方面，有髓與無(wú)髓纖維的減少以及再生簇的形成，則傾向于表明CMT2類(lèi)型的病情。

       在CMTX的病理表現上，我們可以看到軸索的丟失以及部分脫髓鞘的改變并存，但“洋蔥頭”結構相對較少值得注意的是，某些獨特的髓鞘病理改變與特定的基因變異相關(guān)聯(lián)。舉例來(lái)說(shuō)，MPZ基因變異的患者中，常?？梢钥吹剿枨实乃山馀c腫脹；而在MTMR2基因或FGD4基因突變所導致的CMT4患者中，可以觀(guān)察到大量髓鞘向外折疊的病理特征；至于NEFL基因突變的病例，則常呈現巨軸索的現象。這些病理改變不僅有助于我們更準確地診斷病情，也為后續的治療提供了寶貴的參考依據。

       五、治療

       目前尚無(wú)有效逆轉CMT病程的治療方法，支持性治療包括康復治療、外科矯形手術(shù)治療和緩解癥狀為主的藥物治療等，同時(shí)需要多學(xué)科團隊相互協(xié)作。已有研究針對不同CMT亞型的發(fā)病機制和治療靶點(diǎn)研發(fā)了相應的特異性治療藥物，但絕大多數處于藥物臨床試驗階段，尚未進(jìn)入臨床治療。

       1、康復治療

       多種康復治療手段已被用于CMT的治療。有研究結果表明，輕到中等強度的運動(dòng)訓練能有助于CMT患者改善下肢肌力及行走能力。適當的有氧訓練能夠改善患者的體能，提高有氧運動(dòng)功能。下肢的被動(dòng)拉伸訓練有助于預防和改善跟腱攣縮。適當穿戴輔助器具如矯形器能夠改善患者的姿勢和平衡功能。個(gè)體化的踝?足矯形器有助于改善足下垂，輔助患者行走并緩解足弓疼痛。

       2、外科矯形手術(shù)治療

       多數患者在兒童和青少年時(shí)期足部的內翻畸形是柔軟可恢復的，此時(shí)應首先選擇非手術(shù)治療。隨著(zhù)病情的發(fā)展，足內翻逐步進(jìn)展加重為固定畸形，無(wú)法穿戴矯形器具，此時(shí)需要采取外科手術(shù)治療。手術(shù)治療的原則是糾正足部畸形，重建和平衡足踝肌力。手術(shù)方案包括肌力平衡手術(shù)（各種類(lèi)型的肌腱轉移術(shù)）、軟組織松解與矯形（足底筋膜切開(kāi)術(shù)）、跟骨截骨矯形、腓腸肌復合體處理、踇趾矯形或其他足趾矯形手術(shù)。

       3、緩解癥狀的藥物治療

       CMT患者飽受疼痛之苦，該癥狀在23%至85%的病患群體中都有所體現。這種疼痛常與骨骼形變、長(cháng)時(shí)間姿勢不當或是肌肉疲勞緊密相連。為了緩解這一癥狀，除了常規的物理康復、佩戴矯形器械和進(jìn)行外科矯形手術(shù)外，非甾體類(lèi)抗炎藥如對乙酰氨基酚也是有效的治療手段。

       對于神經(jīng)性疼痛尤為明顯的患者來(lái)說(shuō)，藥物選擇需更為細致。首選的是那些針對神經(jīng)病理性疼痛的特效藥，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑以及抗驚厥藥（普瑞巴林、加巴噴丁、卡馬西平等）等。同時(shí)，應盡量避免使用阿片類(lèi)藥物，以免給患者帶來(lái)更多負擔。

       此外，CMT患者還普遍感到易疲勞，這可能與肌力減退及心肺功能下降有關(guān)，部分患者還可能與阻塞性睡眠呼吸暫停有關(guān)。根據研究，莫達非尼在一定程度上能夠改善這一情況，但使用該藥物時(shí)需注意可能產(chǎn)生的不良反應。

       最后，需特別強調，患者應避免使用可能加重周?chē)窠?jīng)損傷的藥物，包括但不限于長(cháng)春新堿、鉑類(lèi)、紫杉醇衍生物、硼替佐米、呋喃妥因、氨苯砜、來(lái)氟米特、甲硝唑、司他夫定、他克莫司等。這些藥物的潛在風(fēng)險不容忽視，患者應遵循醫生的建議，合理選用藥物。

       4、特異性藥物治療

       對于CMT發(fā)病機制的相關(guān)靶點(diǎn)，當前的研究重點(diǎn)主要側重于PMP22基因突變所引發(fā)的CMT1A。CMT1X是一種表現為進(jìn)行性肌肉萎縮、四肢無(wú)力和感覺(jué)喪失特征的遺傳性神經(jīng)病變。它主要由連接蛋白32（Cx32）的突變造成，這種蛋白是形成髓鞘間隙連接通道的重要成分，對神經(jīng)功能和完整性具有關(guān)鍵作用。

       1）維生素C

       在體外細胞實(shí)驗中，維生素C被發(fā)現有助于促進(jìn)髓鞘形成。在動(dòng)物實(shí)驗層面上，高劑量的維生素C被證實(shí)能夠改善CMT1A模型鼠的運動(dòng)表現。然而，在臨床實(shí)踐中，盡管?chē)L試了不同劑量的維生素C（1~4 g/d）治療，但并未能顯著(zhù)改善CMT1A患者的臨床癥狀。因此，維生素C在CMT1A治療中的實(shí)際效果仍需通過(guò)更多的臨床實(shí)驗來(lái)進(jìn)一步探索。

       2)黃體酮及其衍生物

       動(dòng)物實(shí)驗結果還顯示，黃體酮及其衍生物可能會(huì )加劇CMT1A大鼠的神經(jīng)功能缺損和神經(jīng)病理?yè)p害。但值得注意的是，奧司那酮，一種黃體酮拮抗劑，已被證實(shí)在降低CMT1A大鼠的神經(jīng)周?chē)鶳MP22蛋白表達及改善疾病表型方面具有積極效果。遺憾的是，由于奧司那酮的毒副作用較大，使其在臨床治療中的應用受到嚴重限制。不過(guò)，ulapristal，作為奧司那酮的生物等效劑，展現出了較好的安全性，這可能為未來(lái)的CMT1A治療提供了一種新的選擇。

       3)神經(jīng)營(yíng)養因子3（neurotrophin-3，NT3）

       在法國開(kāi)展的 ulapristal治療CMT1A 的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。神經(jīng)營(yíng)養因子3（neurotrophin-3，NT3）能夠促進(jìn)軸突生長(cháng)，在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，8例 CMT1A患者接受了6個(gè)月的皮內NT3注射治療， NT3似乎能夠改善患者的感覺(jué)神經(jīng)受累程度，增加腓腸神經(jīng)小直徑有髓纖維的數量。

       4)PXT3003

       PXT3003作為復方藥劑，主要包含小劑量巴氯芬、山梨醇及納曲酮等成分。根據臨床前期研究，此藥能有效減少PMP22轉基因大鼠體內PMP22蛋白表達，并優(yōu)化髓鞘的生成過(guò)程。此前，PXT3003已在法國進(jìn)行了多中心Ⅱ期臨床實(shí)驗，并完成了歐美多中心Ⅲ期臨床研究。這些研究結果顯示，相較于安慰劑組，高劑量組的CMT1A患者在若干關(guān)鍵指標上均取得了顯著(zhù)的進(jìn)步，同時(shí)該藥物的安全性也得到了驗證。不過(guò)，在Ⅲ期臨床研究中，高劑量組制劑出現了析晶問(wèn)題，這導致約一半的患者被迫提前退出試驗。因此，美國食品藥品監督管理局要求在歐洲和美國再次進(jìn)行一項Ⅲ期臨床試驗，以進(jìn)一步驗證PXT3003的治療效果。與此同時(shí)，國內也正積極開(kāi)展關(guān)于PXT3003治療CMT1A的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ

       為了進(jìn)一步研發(fā)出既安全又高效的治療方案，本研究正致力于設計一種新型適配體偶聯(lián)納米顆粒，這種納米顆粒能夠表達Cx32基因，并特異性地作用于CMT1X小鼠模型的雪旺細胞。我們相信，通過(guò)這種方法，可以實(shí)現更加精準的生物分布，并可能為CMT1X等由雪旺細胞基因缺陷導致的脫髓鞘神經(jīng)性疾病提供更安全、更具可操作性的基因治療手段。

       5)新型適配體偶聯(lián)納米顆粒

       2023年9月12日，肌萎縮癥協(xié)會(huì )(MDA)和Charcot- Marie - Tooth協(xié)會(huì )(CMTA)宣布了一項總額為299,992美元的合作研究資助，用于測試使用納米顆粒向雪旺細胞傳遞基因以治療CMT1X。這項為期三年的研究名為“基于納米顆粒的施旺細胞基因遞送治療CMT病”，將由塞浦路斯神經(jīng)病學(xué)與遺傳學(xué)研究所的Alexia Kagiava醫學(xué)博士領(lǐng)導。這項研究的積極結果將為周?chē)窠?jīng)系統基因傳遞提供一種新的策略，預計比腺相關(guān)病毒(AAV)基因傳遞策略更有針對性，更安全，可用于臨床轉化。新的雪旺細胞靶向納米顆粒遞送也有望應用于其他形式的Charcot- Marie - Tooth(CMT)和其他由雪旺細胞基因缺陷引起的脫髓鞘神經(jīng)病變。為了開(kāi)發(fā)一種更安全、更有針對性的方法，本研究旨在設計一種攜帶表達Cx32基因的新型適配體偶聯(lián)納米顆粒，使基因能夠特異性地進(jìn)入CMT1X小鼠模型中的雪旺細胞。這種靶向納米顆粒方法有望實(shí)現更有針對性的生物分布，并為CMT1X以及其他由雪旺細胞基因缺陷引起的脫髓鞘神經(jīng)性疾病提供更安全、更可轉化的基因治療

       6)CKD-510

       韓國經(jīng)濟日報2023年11月6日消息，韓國制藥公司鐘根堂（CKD制藥集團）的股價(jià)在周一飆升逾25%，原因是該公司與諾華醫藥(Novartis)簽署了一項價(jià)值13億美元用于治療腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的外包許可協(xié)議，這是該公司有史以來(lái)最大的一筆交易。

       該公司周一宣布，它與諾華簽署了13億美元的授權協(xié)議以授予這一瑞士跨國制藥公司開(kāi)發(fā)并商業(yè)化其所研發(fā)的新藥CKD-510的權利，CKD-510是專(zhuān)門(mén)為罕見(jiàn)病CMT研究的藥物，根據協(xié)議，諾華將向鐘根堂支付8000萬(wàn)美元的預付款，并根據后期藥物的開(kāi)發(fā)、獲批情況再支付12億美元，另外還有單獨的銷(xiāo)售版稅收益。這是這家韓國制藥公司成立80多年以來(lái)最大的對外授權交易，也是整個(gè)韓國制藥行業(yè)今年最大的交易。

       CKD-510是由鐘根堂制藥開(kāi)發(fā)的一種作用于組蛋白去乙?；?（HDAC6）的小分子抑制劑，可用于調節各類(lèi)炎癥疾病。韓國制藥商鐘根堂在臨床前試驗中證明了CKD-510在治療心血管疾病和其他hdac6相關(guān)疾病方面的療效，并在法國的1期臨床試驗中證明了其安全性和耐受性.

       眾所周知，CMT會(huì )損害周?chē)窠?jīng)，由于手腳肌肉萎縮、運動(dòng)和感覺(jué)功能的喪失，病人難以行走并喪失活動(dòng)能力。雖然目前還沒(méi)有完全授權的治療該遺傳性疾病的方法，但美國食品和藥物管理局（FDA）在2020年3月認定了CKD-510治療CMT的孤兒藥資格。

       六、小結

       CMT 是最常見(jiàn)的周?chē)窠?jīng)遺傳性疾病，具有顯著(zhù)的臨床表型和遺傳表型異質(zhì)性。隨著(zhù)二代測序等基因檢測技術(shù)的發(fā)展和普及，越來(lái)越多的 CMT致病基因和新發(fā)突變位點(diǎn)被發(fā)現和克隆，極大地豐富了 CMT的基因譜?？祻陀柧氈委熀屯饪瞥C形手術(shù)治療仍是 CMT的主要治療手段，針對發(fā)病機制中重要靶點(diǎn)的多種特異性治療藥物的研究處于臨床試驗階段或臨床前研究階段，有望將來(lái)為CMT的治療帶來(lái)新的突破

       參考文獻

       1.腓骨肌萎縮癥的診治，姚曉黎, 何若潔. 中華神經(jīng)科雜志, 2024,57 (03)290-297.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20230915-00165

       2.Https://www.kedglobal.com/bio-pharma/newsView/ked202311060009