結構生物學(xué)是生物學(xué)的核心領(lǐng)域之一，其核心任務(wù)是揭示生物分子的三維結構，這對于理解其功能和行為至關(guān)重要。
傳統的結構測定方法，如X射線(xiàn)晶體學(xué)和核磁共振（NMR）技術(shù)，雖然強大，但費時(shí)且成本高昂。隨著(zhù)計算能力的提高和算法的進(jìn)步，計算結構預測（CSP）已成為一個(gè)重要的補充手段。
不過(guò)，谷歌AlphaFold3模型問(wèn)世，或許標志著(zhù)CSP領(lǐng)域達到了一個(gè)新的高度。日前，Nature上發(fā)表的關(guān)于A(yíng)lphaFold3模型的介紹，為我們揭示了這一點(diǎn)。
之前的AlphaFold 模型于 2020 年發(fā)布，其預測蛋白質(zhì)結構的能力讓研究界感到驚訝，但研究人員一直在呼吁該工具能夠處理的不僅僅是蛋白質(zhì)?，F在，AlphaFold 3，可以預測DNA、RNA和配體等分子的結構，這對藥物發(fā)現至關(guān)重要。
并且，在部分領(lǐng)域，AlphaFold 3預測精準度較高。對于蛋白質(zhì)與其他分子類(lèi)型的相互作用，與現有的預測方法相比，我們看到至少提高了50%，對于一些重要的相互作用類(lèi)別，我們的預測精度提高了一倍。
DeepMind聯(lián)創(chuàng )兼CEO哈撒比斯表示，AlphaFold 3是人類(lèi)了解生物學(xué)動(dòng)態(tài)系統歷史性的第一步。
那么，AlphaFold 3能否攪局AI制藥呢？
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AlphaFold3的進(jìn)擊
AlphaFold3是DeepMind公司繼AlphaFold2之后的又一力作，它不僅繼承了前代模型的優(yōu)勢，還通過(guò)一系列創(chuàng )新性的架構改進(jìn)，極大地提高了預測的準確性和泛化能力。
總體而言，AlphaFold3在多個(gè)方面展現了其卓越的性能。
首先，是在蛋白質(zhì)-配體相互作用，在與配體結合的蛋白質(zhì)結構預測上，AlphaFold3的準確性遠超現有的對接工具。
蛋白質(zhì)與小分子配體的相互作用是藥物作用機制的核心。AlphaFold3通過(guò)其先進(jìn)的深度學(xué)習算法，能夠精確預測蛋白質(zhì)與配體結合的三維結構，這對于理解藥物如何與其靶點(diǎn)相互作用至關(guān)重要。
根據介紹，AlphaFold3的預測結果可以與實(shí)驗數據相媲美，為藥物設計提供了高分辨率的結合位點(diǎn)圖像。這對于新藥開(kāi)發(fā)還是現有藥物優(yōu)化，都能提供顯而易見(jiàn)的幫助。
新藥開(kāi)發(fā)方面，可以通過(guò)AlphaFold3預測的蛋白質(zhì)-配體結構，研究人員可以更有效地篩選和設計新藥候選物，加速藥物發(fā)現流程。
現有藥物優(yōu)化翻一面，該工具還可以用于優(yōu)化現有藥物，通過(guò)改進(jìn)其與靶蛋白的結合模式來(lái)增強療效或減少副作用。
其次，是蛋白質(zhì)-核酸相互作用。蛋白質(zhì)與核酸的相互作用在調控基因表達和遺傳信息傳遞中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。
在蛋白質(zhì)與核酸復合物的結構預測上，AlphaFold3的準確性也顯著(zhù)優(yōu)于專(zhuān)門(mén)的核酸預測工具。AlphaFold3在這一領(lǐng)域的應用，為理解復雜的調控網(wǎng)絡(luò )提供了新的視角。
例如，在基因調控機制方面，AlphaFold3能夠揭示轉錄因子與DNA或RNA的結合細節，有助于理解細胞如何調控基因表達。
而在RNA結構預測領(lǐng)域，該工具在預測RNA結構方面表現出色，這對于理解RNA在生命過(guò)程中的功能至關(guān)重要。
這些優(yōu)勢，最終在藥物設計方面得到體現。通過(guò)AlphaFold3預測的蛋白質(zhì)-核酸復合物結構，可以設計出靶向特定核酸的小分子，為治療某些疾病提供新策略。
最后，是抗體-抗原預測。AlphaFold3在抗體-抗原復合物的預測上取得了顯著(zhù)進(jìn)步，這對于藥物設計和疫苗開(kāi)發(fā)具有重要意義。
畢竟，抗體-抗原相互作用在免疫系統中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，也是疫苗設計和藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵因素。
根據介紹，AlphaFold3可以預測病毒表面蛋白或抗原的結構，幫助科學(xué)家設計出能夠誘導強烈免疫反應的疫苗。
該工具還可以用于設計單克隆抗體，這些抗體可以特異性地識別和中和病原體，為治療癌癥和其他疾病提供新途徑。
另外，AlphaFold3預測的抗體-抗原結構有助于理解某些疾病的免疫逃逸機制，為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供線(xiàn)索。
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AI制藥的攪局者
AlphaFold3的推出是計算結構生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。它不僅極大地提高了預測的準確性，還擴展了可預測的生物分子類(lèi)型。隨著(zhù)技術(shù)的不斷完善和應用的深入，AlphaFold3有望在生命科學(xué)研究和醫療健康領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。當然，與所有的AI制藥技術(shù)一樣，AlphaFold3并不完美。
就技術(shù)本身而言，其存在諸多bug。比如，立體化學(xué)問(wèn)題，模型有時(shí)無(wú)法準確預測分子的手性中心，導致結構預測出現立體化學(xué)錯誤。
再比如“幻覺(jué)現象”問(wèn)題，生成式模型可能會(huì )在無(wú)序區域產(chǎn)生非真實(shí)的結構，這種現象被稱(chēng)為“幻覺(jué)”。
以及“動(dòng)態(tài)行為”的挑戰，AlphaFold3主要預測靜態(tài)結構，對于生物分子的動(dòng)態(tài)行為預測仍然是一個(gè)挑戰。
種種因素導致，與大多數模型一樣，AlphaFold的影響將取決于其預測的準確性。
在某些用途上，AlphaFold 3 的成功率是 RoseTTAFold 等類(lèi)似領(lǐng)先型號的兩倍。但對于其他的，比如蛋白質(zhì)-RNA的相互作用，AlQuraishi說(shuō)它仍然非常不準確。
DeepMind表示，根據所建模的交互，準確率可以從40%到80%以上不等，該模型將讓研究人員知道其預測的可信度。由于預測不太準確，研究人員在采用其他方法之前只能將AlphaFold3作為起點(diǎn)。
也就是說(shuō)，AlphaFold3要想成為攪局者，必須讓更多使用者信服這門(mén)技術(shù)。這，或許需要繼續迭代。
當然，盡管存在挑戰，AlphaFold3無(wú)疑已經(jīng)在結構生物學(xué)和藥物設計領(lǐng)域邁出了堅實(shí)的一步。期待未來(lái)更多的工具，能夠賦能新藥研發(fā)，為患者帶來(lái)更為有效的治療手段。
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