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近日，GSK公布了其BCMA-ADC藥物Blenrep（belantamab mafodotin）二線(xiàn)治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的III期臨床試驗DREAMM-8的中期分析結果，試驗達到了其預先指定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。
先發(fā)優(yōu)勢與退市現實(shí)
Blenrep是GSK開(kāi)發(fā)的一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的ADC藥物。2020年，Blenrep獲FDA加速批準，用于至少接受過(guò)4種既往治療，包括抗CD 38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑的r/rMM成人患者。
Blenrep成為第一款獲得FDA批準上市的BCMA靶向藥。因此，即便獲批的適應癥為MM末線(xiàn)治療，但在先發(fā)優(yōu)勢的影響下，Blenrep于2021年全年創(chuàng )造了1.22億美元的營(yíng)收，2022年上半年營(yíng)收超1億美元，市場(chǎng)潛力巨大。
但是Blenrep的先發(fā)優(yōu)勢并未一直延續下去。2022年11月，GSK宣布，Blenrep的確證性III期臨床DREAMM-3研究失敗。DREAMM-3研究是評估Blenrep單藥對比泊馬度胺和低劑量地塞米松療效的臨床試驗，研究納入的患者為既往來(lái)那度胺、蛋白酶體抑制劑（PI）暴露的 ≥ 2 線(xiàn) r/r MM 患者。
結果顯示，盡管與對照組（泊馬度胺+低劑量地塞米松）相比，Blenrep單藥治療組的mPFS更長(cháng)（11.2個(gè)月vs 7個(gè)月），但并未達到統計顯著(zhù)性。
由于DREAMM-3研究失敗，GSK表示已應FDA要求，啟動(dòng)了撤銷(xiāo)Blenrep美國上市許可的程序。從公開(kāi)失敗結果到正式撤市，GSK只花了不到20天時(shí)間，堪稱(chēng)"加速撤市"。
不過(guò)，GSK并未就此放棄Blenrep，而是繼續開(kāi)展其另外兩項進(jìn)行中的III期臨床試驗：Dream-7和Dream-8。
柳暗花明，試驗結果再反轉
DREAMM-7研究是一項III期臨床研究，旨在評估Blenrep與硼替佐米加地塞米松聯(lián)合使用，與達雷妥尤單抗（daratumumab）+地塞米松在r/r MM二線(xiàn)及之后的治療中的療效。結果顯示，Blenrep組合療法與對照組療法相比，mPFS提高了近兩倍。Blenrep聯(lián)合治療組的安全性和耐受性與各藥物的已知安全性一致。
DREAMM-8研究也是一項III期臨床研究，旨在評估Blenrep聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松與硼替佐米和泊馬度胺及地塞米松二線(xiàn)治療r/r MM的療效和安全性。結果顯示，與對照組（硼替佐米+泊馬度胺+地塞米松）相比，Blenrep+泊馬度胺+地塞米松顯著(zhù)延長(cháng)了疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，并且還觀(guān)察到有利于Blenrep組合的積極總生存期（OS）趨勢。該組合的安全性和耐受性與各藥物的已知安全性一致。由于已經(jīng)觀(guān)察到有利的OS趨勢，GSK將依據獨立數據檢測委員會(huì )的建議提前揭盲。
DREAMM-8的優(yōu)秀數據，意味著(zhù)Blenrep雖然在末線(xiàn)治療上失敗了，但是在二線(xiàn)治療上扳回一城。GSK有可能在此基礎上重新在美遞交上市申請。
那么Blenrep未來(lái)又將面臨什么樣的挑戰？
競爭對手強勁，Blenrep壓力大
盡管Blenrep以聯(lián)用方案躋身二線(xiàn)治療MM的機會(huì )很大，但在MM賽道，目前已有兩款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品獲FDA批準，用于治療r/rMM：Abecma和Carvykti。
Abecma是BMS和藍鳥(niǎo)生物共同研發(fā)的一款靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品，其憑借72%的客觀(guān)緩解率獲得FDA批準，用于治療r/rMM。
Carvykti由傳奇生物自主研發(fā)，是第一款獲FDA批準的國產(chǎn)CAR-T療法。在臨床II期試驗中，carvykti的客觀(guān)緩解率高達98%，其中78%的患者達到嚴格意義上的完全緩解。
在今年的3月15日，FDA召開(kāi)腫瘤藥物顧問(wèn)委員會(huì )（ODAC），審查了Carvykti和Abecma在r/r MM相對前線(xiàn)治療r/rMM的補充生物制劑許可申請（sBLA）。結果分別以11:0和8:3的票數，通過(guò)了該申請。
除了療效優(yōu)秀的BCMA CAR-T，強生的BCMA/CD3雙抗teclistmab在治療r/r MM中療效顯著(zhù)。2022年10月，teclistamab獲FDA加速批準用于治療r/r MM。teclistamab是全球第一款可同時(shí)靶向MM表面靶點(diǎn)BCMA蛋白，以及T細胞CD3蛋白的雙特異性抗體藥物，能幫助T細胞精準識別和殺死多發(fā)性骨髓瘤癌細胞。
BCMA作為MM細胞表面的生物標志物，其廣泛存在的特性，掀起了眾多藥企開(kāi)發(fā)靶向BCMA療法的熱情。在CAR-T、雙抗等圍攻下，Blenrep的未來(lái)之路可謂一點(diǎn)也不輕松。
主要參考資料：
1、After withdrawal, GSK touts another Blenrep combo win as analysts build blockbuster case for the myeloma ADC；fiercepharma.
2、Marc S.Raab.HDP-101：An Anti-BCMA Antibody-Drug Conjugate with a Novel Payload Amanitin in Patients with Relapsed Multiple Myeloma, Initial Findings of the First in Human Study.ASH 2023.December 10, 2023.
3、https://www.businesswire.com/news/home/20240403030392/en.
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