KRAS靶點(diǎn)已是各大藥企的必爭之地，同時(shí)也是有名的難成藥靶點(diǎn)。針對這一靶點(diǎn)布局的藥企全球超60家，但成功上岸的寥寥。但國內有一家Biotech，不僅成功上市了一款自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Glecirasib，同時(shí)還在KRAS領(lǐng)域縱深布局，開(kāi)發(fā)下一代KRAS抑制劑，并探索與Glecirasib聯(lián)用的方案。通過(guò)復盤(pán)這家Biotech的研發(fā)軌跡，將為我們帶來(lái)一些做創(chuàng )新藥的啟示。
值得期待的BIC
RAS是第一個(gè)被發(fā)現的人類(lèi)腫瘤基因，RAS基因突變會(huì )導致永久激活的RAS蛋白產(chǎn)生，從而導致細胞過(guò)度活躍，最終導致癌癥發(fā)生。KRAS是RAS家族最常見(jiàn)的亞型，細胞內的KRAS蛋白在活躍（KRAS-GTP）和不活躍（KRAS-GDP）狀態(tài)之間不停轉換，能夠將細胞外傳導進(jìn)來(lái)的信號進(jìn)一步在細胞內傳遞，從而參與調節細胞的生長(cháng)、分化和存活。一旦發(fā)生突變，這種平衡將會(huì )被打破，導致腫瘤發(fā)生。KRAS基因突變發(fā)生率很高，近90%的胰腺癌、30-40%結腸癌、15-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變。
不過(guò)針對KRAS的藥物研發(fā)十分艱難。KRAS蛋白體積小，表面平滑，缺乏適合小分子藥物結合的"口袋"，因此KRAS基因一度被稱(chēng)為"不可成藥靶點(diǎn)"。
直到2021年，安進(jìn)的Sotorasib（Lumakras）獲FDA加速批準上市，用于2線(xiàn)及以上治療具有KRAS G12C突變的NSCLC，KRAS不可成藥的固有印象才被打破。
Sotorasib是一款KRAS G12C抑制劑，G12C突變是KRAS基因中相對較為容易攻克的突變，后面的諸多研究也是針對KRAS G12C突變研發(fā)。
Sotorasib之后，Mirati（已被BMS收購）的KRAS G12C抑制劑Adagrasib，于2022年獲得FDA加速批準，適應癥與Sotorasib相同。令人遺憾的是，兩款產(chǎn)品由于療效原因，商業(yè)化表現并不盡如人意。這也給后來(lái)者留下了彎道超車(chē)的空間。
加科思自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑Glecirasib（戈來(lái)雷塞），已獲國家藥監局通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準上市，用于至少接受過(guò)一種系統性治療的KRAS G12C 突變型的晚期NSCLC。
在Glecirasib的研發(fā)上，加科思采取誘導變構方法，使Glecirasib的結合位點(diǎn)更穩定，并且封閉了代謝位點(diǎn)，使其藥代動(dòng)力學(xué)特征更優(yōu)，暴露量更高。
II期數據顯示，其ORR為49.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）8.2個(gè)月，中位總生存期（mOS）17.5個(gè)月，在數值上優(yōu)于Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8個(gè)月）和Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5個(gè)月）。
在ORR和mPFS兩個(gè)關(guān)鍵指標上，Glecirasib均更有優(yōu)勢，顯示出BIC（同類(lèi)最佳）潛力。
在療效上取得優(yōu)勢后，加科思并不滿(mǎn)足于此，陸續開(kāi)展了Glecirasib的聯(lián)用研究。
巧妙聯(lián)用自身資源，進(jìn)擊一線(xiàn)治療
目前，在已上市的KRAS G12C抑制劑中，針對NSCLC，單藥治療的ORR普遍在40%左右，療效還有提升空間；而且所有已獲批KRAS G12C抑制劑都用于二線(xiàn)治療，除此之外，在探索用于一線(xiàn)治療的過(guò)程中，企業(yè)大多采取KRAS G12C抑制劑與PD-1單抗聯(lián)用。對此，加科思采用差異化策略，使用其SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)合Glecirasib，探索在一線(xiàn)治療NSCLC中的療效和安全性。
JAB-3312是加科思的一款SHP2抑制劑，SHP2是首個(gè)被報道的具有致癌作用的非受體蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），其調控下游信號通路Ras-Raf-MEK-ERK，還是PD-1等免疫檢查點(diǎn)的下游效應因子，參與了腫瘤免疫逃逸。因此，SHP2成為了腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。
遺憾的是，SHP2也是一個(gè)難成藥靶點(diǎn)，目前尚未有藥物獲批上市。針對這一靶點(diǎn)，加科思布局領(lǐng)先。同時(shí)，加科思還在去年5月啟動(dòng)了JAB-3312+Glecirasib對比替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑一線(xiàn)治療KRAS G12C突變的晚期非鱗狀NSCLC的III期臨床研究。
之前在針對KRAS G12C突變實(shí)體瘤患者的I/IIa期研究中，JAB-3312+Glecirasib組合一線(xiàn)治療的ORR為65.5%，DCR達到100%，證明KRAS G12C+SHP2是一個(gè)值得探索的聯(lián)合方向。
JAB-3312目前已成為全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床研究的SHP2抑制劑，JAB-3312+Glecirasib也是目前全球唯一一家雙口服制劑在一線(xiàn)治療NSCLC的臨床試驗中獲批進(jìn)行三期注冊臨床試驗的藥物組合療法，若JAB-3312+Glecirasib在后面III期臨床中取得優(yōu)于現有標準療法的療效，那么一旦獲批，可以截流其它二線(xiàn)適應癥。
值得開(kāi)發(fā)20年的通路
在今年初的電話(huà)會(huì )上，加科思創(chuàng )始人曾強調"KRAS是值得開(kāi)發(fā)20年的通路"。事實(shí)上，加科思也確實(shí)在KRAS靶點(diǎn)進(jìn)行了縱深布局。
研究發(fā)現，G12C亞型在所有KRAS突變中占比21%，而G12D和G12V突變分別占據了35%和29%，因此，其對應的藥物或將撬動(dòng)更大的市場(chǎng)。
KRAS G12D是KRAS第12號密碼子突變?yōu)樘於彼?。由于KRAS G12D無(wú)法與Switch II口袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結合，因此需要新的方法來(lái)開(kāi)發(fā)具有高親和力和類(lèi)藥性效力的選擇性抑制劑。目前全球在研的KRAS G12D抑制劑共有60多家，其中中國有近40款在研。加科思目前未對自身KRAS G12D抑制劑JAB-22000做更多公開(kāi)介紹。
加科思還開(kāi)發(fā)了Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73，可同時(shí)抑制活性及非活性狀態(tài)的KRAS，對HRAS、NRAS無(wú)明顯抑制。作為口服KRAS抑制劑，JAB-23E73的臨床前數據展現了良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。
2024年11月，加科思登記了評估JAB-23E73用于KRAS基因突變的晚期實(shí)體瘤的多中心、開(kāi)放性I/IIa期研究。這是關(guān)于該藥的首個(gè)臨床試驗。而且加科思也在美國同步開(kāi)展I/IIa期晚期實(shí)體瘤臨床試驗。目前全球范圍內，進(jìn)入I期臨床階段的pan-KRAS抑制劑僅有7個(gè)。
針對KRAS靶點(diǎn)，G12C相對更容易成藥，但更大的市場(chǎng)潛力在于KRAS G12D和Pan-KRAS領(lǐng)域，加科思憑借一直以來(lái)的專(zhuān)注力、以及超強的執行力，已走在這兩個(gè)領(lǐng)域前列。
主要參考資料：
1. Grossmann KS, Rosário M, Birchmeier C, Birchmeier W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer.Adv Cancer Res. 2010;106:53-89. doi:10.1016/S0065-230X(10)06002-1.
2. 《KRAS G12D先驅都扛不住了》，氨基觀(guān)察，2025-03-07.
3. 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺
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