美國食品藥品管理局（FDA）的加速批準途徑始于1992年，最初是為鼓勵艾滋病治療藥物的開(kāi)發(fā)而設立的，后來(lái)慢慢擴展到其他臨床急需治療藥物。這一政策的核心是允許使用替代終點(diǎn)，從而幫助FDA能夠更快地批準某些藥物。
加速批準途徑包括快速通道（Fast Track）、突破性療法（Breakthrough Therapy）、優(yōu)先審評（Priority Review），以及加速批準（Accelerated Approval）。其中，快速通道、突破性療法和優(yōu)先審評是特定藥物資格認定，而加速批準是藥物批準途徑。
FDA規定，加速批準的藥物在上市后仍需繼續開(kāi)展確證性臨床試驗，來(lái)觀(guān)察藥物的臨床療效。如果藥物能提供臨床獲益，最終將獲得常規批準或完全批準。如果藥物不能證實(shí)臨床獲益，FDA有權撤銷(xiāo)原來(lái)的加速批準。
加速批準政策自實(shí)施以來(lái)，已有近300個(gè)藥品通過(guò)此途徑獲得批準，其中13%已被FDA撤銷(xiāo)批準。不過(guò)，由于"后續研究失敗"與"FDA試圖撤回加速批準"之間存在漫長(cháng)的鴻溝，因此，FDA對加速批準的撤回并不容易。
Oncopeptides因核心產(chǎn)品被撤市，起訴FDA
近日，Oncopeptides就其核心藥物Pepaxto被FDA撤銷(xiāo)加速批準一事，向FDA提出上訴，以求重回美國市場(chǎng)。
Pepaxto（Melphalan flufenamide,Melflufen）是一款靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)（PDC）藥物。結構上，Pepaxto由烷化劑類(lèi)化療藥Melphalan與對氟苯 丙 胺酸乙酯通過(guò)酰胺鍵結合而成。Oncopeptides利用PDC平臺開(kāi)發(fā)出Pepaxto，將烷化劑Melphalan有效荷載遞送至腫瘤細胞中，隨后，Pepaxto的偶聯(lián)肽被氨肽酶裂解，釋放出melphalan，起到特異性殺傷作用。臨床前試驗顯示，Pepaxto殺死骨髓瘤細胞的效力比直接使用烷化劑高50倍。
2021年2月，基于在骨髓瘤患者中的II期臨床試驗HORIZON的結果，FDA加速批準Pepaxto上市，并要求Oncopeptides繼續開(kāi)展驗證性III期臨床試驗。
在隨后的III期臨床試驗中，Pepaxto在總生存期上表現不佳，使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個(gè)月，而泊馬度胺組的中位生存期為25個(gè)月，而且Pepaxto組增加了多發(fā)性骨髓瘤患者的死亡風(fēng)險。
2021年7月，FDA暫停了Pepaxto的III期臨床試驗，并發(fā)出了安全性警告。在當年10月底的腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）會(huì )議上，對Pepaxto的安全性進(jìn)行了評估。
2021年10月，Oncopeptides主動(dòng)提交了Pepaxto在美國的撤市申請，股價(jià)因此暴跌77%。幾個(gè)月后，2022年1月，Oncopeptides卻反過(guò)來(lái)表示撤回Pepaxto退市的申請，原因是Oncopeptides認為，在亞組分析中，雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高，但是對于老年人來(lái)說(shuō)，使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。因此，Pepaxto要求FDA重新審查臨床數據。
2022年9月23日，ODAC以14:2的投票結果對"Pepaxto收益-風(fēng)險狀況是否對目前適應癥患者群體有利？"這一問(wèn)題給出了否定意見(jiàn)。2022年12月7日，FDA正式宣布撤銷(xiāo)對Pepaxto的加速批準，禁止其在市銷(xiāo)售。
不過(guò)Oncopeptides并未接受失去美國市場(chǎng)的現狀。今年8月，Oncopeptides對FDA的撤回提出上訴，抨擊了FDA對試驗結果的解釋?zhuān)⒈硎綟DA對試驗結果的分析不正確，Pepaxto不應該撤出美國市場(chǎng)。
今年9月，Oncopeptides又在Haematologica雜志上發(fā)表文章，力證Pepaxto治療組的無(wú)進(jìn)展生存期數據更優(yōu)。不過(guò)，這一結果對Pepaxto重返美國市場(chǎng)，或許助益不大。
"加速批準"連遭挑戰，FDA被賦予"加速撤回"權力
在Pepaxto之前，羅氏的抗VEGF藥物Avastin和AMAG的預防早產(chǎn)藥物Makena在遭到FDA撤銷(xiāo)"加速批準"后均提出了上訴。
Avastin于2004年首次獲FDA批準上市，用于和化療藥物聯(lián)用治療晚期大腸癌。后來(lái)其適應癥慢慢擴展至非小細胞肺癌、腎細胞癌等。2008年，在羅氏的一再努力和堅持下，FDA加速批準Avastin治療晚期乳腺癌的適應癥。
不過(guò)在2009年，羅氏提交的驗證療效補充臨床試驗中，Avastin組在無(wú)進(jìn)展生存期的延長(cháng)十分有限。2010年，ODAC以12:1的投票結果，建議撤銷(xiāo)Avastin與紫杉醇聯(lián)用一線(xiàn)治療晚期乳腺癌的加速批準。
羅氏當然不愿意失去晚期乳腺癌這個(gè)大市場(chǎng)，于是對FDA提起上訴。不過(guò)最終以撤銷(xiāo)對Avastin的加速批準結束。2011年11月18日，FDA正式撤回對Avastin晚期乳腺癌適應癥的加速批準。
而預防早產(chǎn)藥物Makena的撤市過(guò)程更為曲折。Makena最初由AMAG制藥公司開(kāi)發(fā)，2020年，AMAG被Covis制藥收購。2011年，Makena獲FDA加速批準上市，用于孕婦早產(chǎn)的預防。臨床試驗結果顯示，Makena治療組37周以下分娩的風(fēng)險為36.3%，對照組為54.9%；35周以下分娩的風(fēng)險為20.6%，對照組為30.7%。Makena能夠顯著(zhù)降低早產(chǎn)風(fēng)險約33%的概率。
2019年，Covis姍姍來(lái)遲的遞交了Makena臨床III期結果，卻未能達到預期臨床獲益，療效甚至不如安慰劑。同一年，ODAC以9:7的投票結果建議Makena撤出市場(chǎng)。
Covis并未接受這一建議，而是繼續掙扎。直到2022年10月，FDA專(zhuān)就Makena問(wèn)題舉行了三天的聽(tīng)證會(huì )，最終以14：1的投票結果支持將Makena撤市。
2023年4月6日，在聽(tīng)證會(huì )召開(kāi)6個(gè)月后，FDA 正式發(fā)布了Makena的撤市決定。
至此，一個(gè)已上市銷(xiāo)售12年、最終被認定無(wú)效的加速批準藥物終于退出了市場(chǎng)。從Makena 撤市過(guò)程中產(chǎn)生的253份相關(guān)文件和資料中，可見(jiàn)撤銷(xiāo)加速批準流程的復雜、繁瑣、耗時(shí)。
為了提高FDA撤回加速批準藥物的能力，去年6月，美國國會(huì )通過(guò)了一項改革法案。目的是讓FDA對加速批準項目有更多控制權，包括FDA能夠在加速批準之前要求藥企進(jìn)行驗證性試驗，可強制其及時(shí)完成等。而對于不能證明療效的加速批準藥物，FDA不需走很多流程就可將其從市場(chǎng)上快速撤出。
主要參考資料：
1.https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/project-confirm.
2.Oncopeptides publishes two articles with results from ANCHOR and LIGHTHOUSE studies in Haematologica；Oncopeptides.
3.FDA adcomm again votes to pull controversial pre-term birth drug from the market；Endpoints News.
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