2023年6月20日，再鼎醫藥舉辦了投資者日活動(dòng)。公司管理層分別圍繞再鼎發(fā)展愿景，未來(lái)持續增長(cháng)策略，重點(diǎn)疾病領(lǐng)域布局戰略，商業(yè)化和商業(yè)拓展戰略等內容與投資者進(jìn)行了深入的交流。

       2022年11月11日，再鼎醫藥宣布其港交所股票代碼后綴-B正式取消，這是繼百濟、信達、君實(shí)、復宏漢霖、康希諾之后，港股18A中又一“摘B”公司。按照規定，18A企業(yè)摘B，需要滿(mǎn)足年收入大于5億港元、市值大于40億港元的條件。因此，摘B也標志著(zhù)再鼎醫藥從Biotech成長(cháng)為Biopharma。摘B之后，再鼎醫藥下一步怎么走，我們結合投資日活動(dòng)一起探討一下。

       4款商業(yè)化產(chǎn)品戰績(jì)如何？

       再鼎醫藥成立于2014年，短短8年時(shí)間內，完成了美國和中國香港兩地上市。同時(shí)，商業(yè)化產(chǎn)品達4款。其憑借科學(xué)家團隊和技術(shù)實(shí)力，打造了屬于自己的獨特商業(yè)運作模式，即引進(jìn)海外藥物，布局創(chuàng )新產(chǎn)品管線(xiàn)，大大縮短了創(chuàng )新藥研發(fā)周期。已上市的4款產(chǎn)品商業(yè)化戰績(jì)如何？

       2019年12月，國家藥監局批準再鼎的PARP抑制劑尼拉帕利（則樂(lè )）上市，用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的維持治療。尼拉帕利系再鼎于2016年從Tesaro獲得其在大中華區的獨家許可權利。尼拉帕利于2017年獲FDA批準在美國上市，目前是唯一一款獲得FDA、EMA和NMPA批準的PARP抑制劑。

       2022年，則樂(lè )銷(xiāo)售收入為1.45億美元，同比增長(cháng)55.2%，在營(yíng)收中占比達67.51%。

       2020年5月，用于膠質(zhì)母細胞瘤治療的腫瘤電場(chǎng)治療設備愛(ài)普盾在國內獲批上市。它由Novocure公司研發(fā)，再鼎于2018年拿到了愛(ài)普盾的大中華區權益。愛(ài)普盾以對抗細胞有絲分裂、DNA修復等功能聞名，和PD-1一樣，可對多種腫瘤起作用。不過(guò)直到今天，這種療法還是較為小眾。

       2022年，愛(ài)普盾（optune）銷(xiāo)售收入為4730萬(wàn)美元，同比增長(cháng)21.6%，在營(yíng)收中占比為21.99%。

       2021年3月，擎樂(lè )(瑞派替尼）在國內獲批，用于治療已接受過(guò)包括伊馬替尼在內的3種及以上激酶抑制劑治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者。擎樂(lè )是一種酪氨酸激酶開(kāi)關(guān)控制抑制劑，通過(guò)雙重作用機制來(lái)調節激酶開(kāi)關(guān)和活化環(huán)，從而廣泛抑制KIT和PDGFRα突變激酶。它可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發(fā)和繼發(fā)突變，以及外顯子17 D816V原發(fā)突變等。

       在NVICTUS關(guān)鍵性III期研究中，擎樂(lè )在無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面均表現出了顯著(zhù)的臨床獲益。此外，擎樂(lè )還具有良好的安全性。

       2022年，擎樂(lè )銷(xiāo)售收入為1500萬(wàn)美元，同比增長(cháng)28.7%，占比為6.97%。

       2021年12月，用于治療社區獲得性細菌性肺炎（CABP）及急性細菌性皮膚和皮膚結構感染（ABSSSI）的1類(lèi)新藥紐再樂(lè )（甲苯磺酸奧馬環(huán)素）被國家藥監局批準上市。紐再樂(lè )是一種創(chuàng )新的四環(huán)素類(lèi)藥物，專(zhuān)門(mén)設計用于克服四環(huán)素類(lèi)耐藥性并提高廣譜抗菌活性，如革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性、非典型和許多其他病原體引起的感染。其療效已證實(shí)與莫西沙星治療CABP和利 奈唑胺治療ABSSSI相當。重要的是，紐再樂(lè )具有良好的安全性和耐受性，尤其是在其他四環(huán)素類(lèi)藥物容易引起的胃腸道副作用方面。

       2022年，紐再樂(lè )銷(xiāo)售收入為520萬(wàn)美元，2021年接近零收入。值得注意的是，2022年，擎樂(lè )和紐再樂(lè )正式納入國家醫保藥品目錄（NHSA），于2023年3月1日正式實(shí)施。

       再鼎醫藥表示，2023年底公司目標實(shí)現商業(yè)化盈利，2025年底力爭實(shí)現公司層面整體盈利。

       在研管線(xiàn)潛力幾何？

       根據再鼎醫藥新聞稿，公司已建立了差異化的產(chǎn)品組合及研發(fā)管線(xiàn)，包括22款創(chuàng )新療法，其中13款處于臨床后期開(kāi)發(fā)階段，多款產(chǎn)品有望在2023年獲批上市。重點(diǎn)產(chǎn)品如下：

       ?TF-ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin）

       2022年9月，再鼎醫藥/Seagen聯(lián)合宣布，二者就Tivdak在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達成獨家合作和許可協(xié)議。根據協(xié)議，再鼎醫藥獲得Tivdak在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權力，Seagen則獲得3000萬(wàn)美元預付款，另加開(kāi)發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑付款等。

       Tivdak（tisotumab vedotin）是一款針對組織因子（TF）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。由靶向TF的人源單克隆抗體和Seagen的ADC技術(shù)組成。非臨床數據表明，Tivdak的抗癌活性是由于A(yíng)DC與表達TF的癌細胞結合，隨后ADC-TF復合物內化，并通過(guò)蛋白水解裂解釋放MMAE。MMAE破壞分裂細胞的微管結構，導致細胞周期停滯和凋亡性細胞死亡。

       2021年，FDA加速批準Tivdak用于治療化療期間或化療后復發(fā)或轉移性宮頸癌成人患者。NCCN指南也針對性地作出重要更新，將Tivdak列為用于晚期或復發(fā)性宮頸癌二線(xiàn)治療的推薦藥物。

       這一授權引進(jìn)合作，或是再鼎醫藥多年來(lái)積極布局女性腫瘤領(lǐng)域的又一重要落子。

       ?抗FGFR2b單克隆抗體Bemarituzumab

       Bemarituzumab是安進(jìn)公司研發(fā)的一款抗FGFR2b單克隆抗體。它可阻斷成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）結合以及激活FGFR2b，從而抑制下游致癌信號通路。FGFR2b是在胃和皮膚等部位上皮細胞中發(fā)現的FGF受體的一種形式，大約在30％的HER2陰性胃食管癌患者中過(guò)度表達。再鼎醫藥通過(guò)與安進(jìn)合作，獲得bemarituzumab在大中華區的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       此前，在一項名為FIGHT的II期臨床研究中，評估了bemarituzumab聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療，一線(xiàn)治療FGFR2b過(guò)表達、HER2陰性的局部晚期/轉移性胃及胃食管交界部癌（GEJ）患者的療效。結果顯示，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為12.5個(gè)月，在所有隨機患者中，bemarituzumab聯(lián)合化療的中位OS為19.2個(gè)月，而單獨化療的中位OS為13.5個(gè)月，試驗組的中位總生存期延長(cháng)5.7個(gè)月。

       目前，再鼎醫藥與安進(jìn)公司正在中國進(jìn)行bemarituzumab一線(xiàn)治療局部晚期/轉移性GEJ患者的全球III期FORTITUDE-101研究。

       ?第四代EGFR靶向藥ZL-2313（BLU-945）

       BLU-945是Blueprint Medicines公司研發(fā)的第四代EGFR非共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑，具有克服EGFR激活突變、抑制T790M和C797S耐藥突變的能力。既往臨床前研究結果顯示，針對同時(shí)攜帶EGFR敏感突變（19del或L858R突變）、T790M突變以及C797S突變三重突變的細胞系，BLU-945對這類(lèi)癌細胞的殺傷力比已上市的第一到三代EGFR靶向藥都要顯著(zhù)更高。

       BLU-945是目前進(jìn)展最快的四代EGFR-TKIs之一，I/II期SYMPHONY研究共納入33例EGFR 突變的NSCLC患者，BLU-945治療后腫瘤明顯縮小，1例患者達到部分緩解，安全耐受性良好。同時(shí)ctDNA結果顯示腫瘤突變T790M和C797S含量明顯降低，3例達到清除的標準。再鼎醫藥擁有BLU-945在大中華區的開(kāi)發(fā)權益。

       ?Claudin18.2單抗ZL-1211

       ZL-1121是再鼎醫藥開(kāi)發(fā)的CLDN18.2人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，其在ZL-1211的Fc部分引入位點(diǎn)突變（S239D和I332E）以增強抗體依賴(lài)性細胞毒 性(ADCC)。當ZL-1211在與表達CLDN18.2的癌細胞結合后，可以募集并激活自然殺傷（NK）細胞，從而高效地誘導抗體ADCC。

       再鼎在今年ASCO會(huì )議上公布的數據顯示，ZL-1121在19例CLDN18.2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤的成年患者中，最 好的治療響應為疾病穩定（SD）。目前尚未觀(guān)察到劑量限制性毒 性 (DLT)，3例患者發(fā)生3級不良事件（TRAE），未報告導致死亡的TRAE。

       ?M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑KarXT

       KarXT(xanomeline-trospium)是一種口服M1/M4型毒蕈堿型乙酰膽堿受體激動(dòng)劑，可優(yōu)先刺激與此類(lèi)疾病有關(guān)的中樞神經(jīng)系統中的毒蕈堿受體，與目前主要針對多巴胺或血清素受體的抗精 神病藥物相反?；谄溴漠惖淖饔脵C制，KarXT可能是精 神分裂癥及癡呆相關(guān)精 神病治療的新方法。KarXT由Karuna公司研發(fā)，再鼎擁有KarXT在大中華區的開(kāi)發(fā)權益。

       2022年8月，Karuna公司宣布了Ⅲ期臨床研究EMERGENT-2的陽(yáng)性初步結果，該研究評估了KarXT在成人精 神分裂癥患者中的療效、安全性和耐受性。KarXT的總體耐受性良好，不良反應特征與之前的KarXT在精 神分裂癥中的研究基本一致，計劃于2023年年中向FDA提交用于精 神分裂癥的新藥上市申請。

       近期醫藥市場(chǎng)“寒風(fēng)凜冽”，投資者對創(chuàng )新藥持審慎態(tài)度。即便如此，我們依然看到一批像再鼎醫藥這樣的公司仍在積極布局，期待著(zhù)重新煥發(fā)新生，為未來(lái)積蓄力量。再鼎醫藥無(wú)論是商業(yè)化產(chǎn)品還是在研管線(xiàn)，均有很大的發(fā)揮空間，期待再鼎再接再勵。

       主要參考資料：

       1、《踔厲奮發(fā)，賡續前行｜再鼎醫藥成功舉辦2023年投資者日活動(dòng)》，再鼎醫藥，2023-06-21；

       2、Phase 2 Fight Trial Continues To Show Improved Overall Survival With Bemarituzumab Plus Chemotherapy In Patients With FGFR2b+ Gastric And Gastroesophageal Cancers.

       3、 Yasir Y. Elamin et al, Poorer outcomes in EGFR L858R-driven NSCLC treated with osimertinib may be addressed with novel combination of BLU-945 and osimertinib. AACR 2023 abstract LB123/6.

       4、《再鼎醫藥：自研道阻且長(cháng)，還是license-in更香？》，bioSeedin柏思薈，??2022-08-12。