國產(chǎn)PD-1的出海之路，比想象中艱難得多。12月23日，君實(shí)生物未能如約等到其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗注射液，來(lái)自FDA的生物制品許可申請（BLA）回復信，這意味著(zhù)FDA相關(guān)審批流程再次被延期。
去年3月，君實(shí)生物宣布已向FDA遞交特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的滾動(dòng)上市申請，成為首 個(gè)向FDA遞交上市申請的國產(chǎn)PD-1抗體藥物。今年5月，君實(shí)生物宣布，FDA寄發(fā)了一封關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱╱順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療的BLA的完整回復信。
信中表示，在特瑞普利單抗正式獲批之前需要進(jìn)行一項質(zhì)控流程變更。但因新冠肺炎疫情相關(guān)的旅行限制，無(wú)法如期在中國完成所需的現場(chǎng)核查工作，因此將延長(cháng)替雷利珠單抗上市許可申請的審評時(shí)間，直至現場(chǎng)核查完成。
2022年7月，君實(shí)宣布，FDA受理了特瑞普利單抗的BLA申請，并將處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA）的目標審評日期定為2022年12月23日，即該日期前會(huì )確定是否同意君實(shí)生物的PD-1單抗上市申請。
事實(shí)上，特瑞普利單抗是全球首 個(gè)獲批治療鼻咽癌的抗PD-1單抗。FDA尚未批準過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。因此君實(shí)生物的特瑞普利單抗在美上市被寄予厚望。
然而在業(yè)界關(guān)注下，等來(lái)的是FDA又一次跳票。12月24日，君實(shí)生物宣布：尚未收到來(lái)自FDA的關(guān)于特瑞普利單抗本次BLA申請的回復信，這意味著(zhù)原計劃12月23日的目標審評日期并未如期得到結果。這是FDA對特瑞普利單抗的BLA申請流程出現的又一次延期。
東方不亮西方亮，君實(shí)把目標轉向中東北非地區
據君實(shí)2021年財報顯示，特瑞普利單抗只賣(mài)出了4.12億元，同比下降將近60%，是已披露的國產(chǎn)PD-1中業(yè)績(jì)較差的。2022年前三季度，特瑞普利單抗銷(xiāo)售額有所提升，為5.16億元，但在PD-1四小龍中仍舊墊底。在國內銷(xiāo)售不景氣的情況下，君實(shí)"出海"勢在必行。
這一次，君實(shí)把目標轉向中東北非地區。12月25日，君實(shí)生物發(fā)布公告：與倫交所上市公司Hikma簽署《獨占許可與商業(yè)化協(xié)議》，將授予Hikma特瑞普利單抗注射液在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區共20個(gè)國家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨占許可，并可獲得合計最高達1200萬(wàn)美元的付款，外加銷(xiāo)售凈額近20%的階梯分成。
Hikma成立于1978年，經(jīng)過(guò)近40多年發(fā)展，目前在全球50多個(gè)國家設有31個(gè)藥物制造工廠(chǎng)和7個(gè)研發(fā)中心，擁有員工近萬(wàn)人，產(chǎn)品涉及抗感染、心血管、中樞神經(jīng)系統、糖尿病、腫瘤、疼痛管理和呼吸系統疾病藥物等。2005年，Hikma在倫敦證券交易所上市。目前，Hikma有8700多名員工，在中東藥品市場(chǎng)具有很強的商業(yè)化經(jīng)驗。
隨著(zhù)FDA審批政策的收緊，今年國內不止一款PD-1出海受阻。今年2月，信達的PD-1抑制劑信迪利單抗針對非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的BLA申請被FDA拒絕，理由是需要在獲批前補充在美國人群中的臨床試驗；有類(lèi)似遭遇的還有百濟神州的PD-1藥物替雷利珠單抗，其單藥治療NSCLC的適應癥被FDA拒絕批準，原因是臨床試驗中沒(méi)有能充分反映美國人口的患者數量和美國使用的護理標準。
既然美國這個(gè)大市場(chǎng)走不通，國內藥企開(kāi)始轉變思路。中東北非地區成為近兩年來(lái)國內創(chuàng )新藥企的出海新選擇。中東北非地區是指從摩洛哥到伊朗的橫向區域。這一地區聯(lián)系亞、歐、非三大洲，溝通大西洋和印度洋，里海、黑海、 地中海 、紅海、 阿拉伯海五海，位于"兩洋三洲五海"之地，是重要的戰略要地。它處在活躍的東亞經(jīng)濟圈和發(fā)達的歐洲經(jīng)濟圈之間，經(jīng)濟發(fā)展潛力巨大。而且大多數中東北非國家在醫藥監管方面，引入了FDA相關(guān)體系，監管標準與國際接軌，有著(zhù)巨大的研發(fā)優(yōu)勢。另外，中東地區的海灣國家擁有較大的人口規模，是一個(gè)巨大的藍海市場(chǎng)。
除了君實(shí)生物外，今年6月，華東醫藥子公司中美華東制藥與中東知名企業(yè)阿聯(lián)酋海灣制藥（Julphar）公司達成合作，將旗下利拉魯肽注射液的糖尿病、減肥兩個(gè)適應癥在阿聯(lián)酋、沙特阿拉伯、埃及、科威特、阿曼等中東和北非地區17個(gè)國家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權益授予Julphar公司。
今年12月，通化東寶授予科興制藥利拉魯肽注射液產(chǎn)品在拉丁美洲、中東、北非、東南亞和南非等地區共計17個(gè)國家的獨家商業(yè)化許可權益。
百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼商業(yè)化足跡也包括中東、非洲等新興市場(chǎng)和地區。
目前，除了美國市場(chǎng)，中東、北非已成為國內創(chuàng )新藥企出海的新選擇。不管去向哪里，要想成功出海，創(chuàng )新才是硬實(shí)力。與歐洲、美國等成熟市場(chǎng)相比，中東、北非這些國家和地區尚存在巨大的臨床未滿(mǎn)足需求，不失為國內創(chuàng )新藥企出海的另一種選擇，也為國內創(chuàng )新藥企提供了新的生存空間。
主要參考資料：
1、 君實(shí)公告、財報；
2、 https://www.biospace.com；
3、 《GLG 洞見(jiàn)｜進(jìn)軍中東非：醫療企業(yè)如何穩健出海？》， GLG格理， 2022-04-21 ；
4、 《創(chuàng )新藥"出海"另辟蹊徑：2022上半年51家藥企"出海"》，募海棠，2022-07-28。
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