近期，PROTAC技術(shù)先驅Arvinas公司公布了其核心管線(xiàn)ARV-471治療局部晚期或轉移性、雌激素受體（ER）陽(yáng)性/人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性（ER+/HER2-）乳腺癌患者I/II期研究的II期隊列擴展部分（VERITAC）的初步結果。
結果顯示，在71例局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，ARV-471實(shí)現38%的臨床獲益率（CBR），達到主要臨床終點(diǎn)。不過(guò)，面對還不錯的臨床結果，資本市場(chǎng)并不買(mǎi)賬。數據公布后，Arvinas公司股價(jià)暴跌16%。
作為PROTAC領(lǐng)域領(lǐng)頭羊，Arvinas公司的一舉一動(dòng)都備受關(guān)注。ARV-471結果公布對其他布局PROTAC的公司將會(huì )有什么影響?
高開(kāi)低走的ARV-471
PROTAC，全稱(chēng)為蛋白降解靶向嵌合體。與當前多數藥物是通過(guò)抑制致病蛋白或增加免疫強度來(lái)達到治療疾病的目的不同，PROTAC技術(shù)主要通過(guò)降解致病蛋白來(lái)治療疾病。
具體來(lái)說(shuō)，PROTAC由三部分構成，分別是：靶向目標蛋白（POI）的配體、招募E3泛素連接酶的配體以及將POI配體和E3泛素連接酶配體連接起來(lái)的連接子。
PROTAC技術(shù)的主要原理就是泛素化降解途徑，即PROTAC通過(guò)同時(shí)招募靶蛋白和E3泛素連接酶，從而形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素連接酶的三元復合物，使靶蛋白被E3連接酶泛素化。被泛素化的蛋白可以被細胞內的蛋白酶體特異性識別并降解。也就是說(shuō)，泛素化降解的過(guò)程就像處理廢棄文件。通過(guò)泛素化給異常蛋白打上廢棄的標簽，最后扔到碎紙機蛋白酶體中進(jìn)行降解。與此同時(shí)PROTAC被釋放重新參與循環(huán)。因此，從理論上來(lái)說(shuō)，PROTAC藥物的使用劑量能夠降低，這也是其優(yōu)勢之一。
泛素化過(guò)程 （圖源：TrendsCell Biol）
PROTAC分子的作用機制（圖源：Arvinas官網(wǎng)）
另外，由于PROTAC藥物不需要和靶點(diǎn)蛋白長(cháng)時(shí)間高度結合，就能抓住靶點(diǎn)蛋白并將其降解，這樣一來(lái)就解決了藥物靶點(diǎn)不可成藥的難題；同時(shí)，由于PROTAC藥物以降解致病蛋白為目標，這樣就避免了耐藥性問(wèn)題。
基于以上優(yōu)勢，PROTAC技術(shù)吸引了各大藥企布局，其中不得不提的就是Arvinas公司，其創(chuàng )始人就是PROTAC概念的提出者--Craig M. Crews教授。作為PROTAC領(lǐng)域的先驅?zhuān)珹rvinas于2018年9月在納斯達克上市，發(fā)行價(jià)16美元/股。
Craig Crews教授 （圖源：Yale University）
ARV-471是Arvinas公司的核心產(chǎn)品之一。作為一款PROTAC藥物，ARV-471通過(guò)結合E3泛素連接酶和雌激素受體，來(lái)實(shí)現對ER+/HER2-乳腺癌的治療。在臨床I期試驗中，ARV-471展現了強悍的療效：ARV-471在平均接受過(guò)5種既往療法的ER+/HER2-乳腺癌患者中，能夠顯著(zhù)降低患者腫瘤組織中的ER表達水平，平均將ER水平降低62%，最多降低接近90%。并且對野生型ER和ESR1突變體均具有降解作用。
數據公布當天，Arvinas公司股價(jià)大漲95.06%。由于臨床效果優(yōu)異，2021年7月，輝瑞以6.5億美元首付款和潛在14億美元的里程碑付款，獲得了與Arvinas共同開(kāi)發(fā)和推廣ARV-471的權益。業(yè)界對ARV-471寄予厚望。
然而ARV-471并未按市場(chǎng)期待的方向發(fā)展。在此次公布的II期臨床數據中，總體CBR為38%，對于ESR1突變患者CBR為51.2%，而ESR1野生型患者CBR僅為20%。
在中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）方面，總mPFS和ESR1突變患者的mPFS分別為3.7個(gè)月和5.7個(gè)月，對比已申請上市的SERD藥物（ER+/HER2-乳腺癌治療金標準）RAD1901（總mPFS為2.79個(gè)月），僅延長(cháng)了一個(gè)月。而對比衛材的ERα共價(jià)拮抗劑H3B-6545（總mPFS為5.1個(gè)月），其療效更談不上優(yōu)異。這也難怪投資者用腳投票。
PROTAC藥物國內外布局
PROTAC技術(shù)近年來(lái)已成為炙手可熱的賽道，吸引了國內外眾多藥企布局。目前國外布局該領(lǐng)域的有BMS、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics等。其中Kymera Therapeutics的藥物發(fā)現平臺Pegasus，能夠高效的發(fā)現具備高度選擇性的小分子蛋質(zhì)降解劑。Nurix公司開(kāi)發(fā)最快的是NX-2127，是一種口服的BTK降解劑，用于治療復發(fā)/難治性B細胞惡性腫瘤。C4 Therapeutics基于自身的TORPEDO平臺，發(fā)現可靶向導致嚴重疾病的蛋白質(zhì)降解劑。
此外，一些大藥企也通過(guò)合作的方式布局該領(lǐng)域，如羅氏、默沙東、禮來(lái)、AZ、諾華、GSK、基因泰克、拜爾、輝瑞等。
目前國外進(jìn)入臨床的PROTAC藥物（根據公開(kāi)資料統計）
國內布局該領(lǐng)域的企業(yè)有康普生物、冰洲石生物科技、蘇州開(kāi)拓藥業(yè)、海思科等。其中開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029（酊/凝膠）用于治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡。這是全球首 個(gè)外用AR-PROTAC，同時(shí)也是首 款進(jìn)入臨床的外用PROTAC化合物。在達到療效的同時(shí)，與現有的口服抗雄激素療法相比，GT20029還能夠有效避免全身接觸藥物，以減少或避免口服雄激素信號通路抑制劑的副作用，為雄激素性脫發(fā)及痤瘡患者提供更多臨床選擇。海思科的HSK29116 是全球首 個(gè)申報臨床的口服BTK-PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷BT激酶活性、通過(guò)調節信號通路干預B細胞發(fā)育，從而控制各種B 細胞惡性腫瘤的進(jìn)展。
目前國內進(jìn)入臨床的PROTAC藥物（根據公開(kāi)資料統計）
目前，雖然ARV-471沒(méi)有像資本所希望的那樣，取得驚艷的II期臨床數據，但ARV-471對于既往接受過(guò)多線(xiàn)治療的患者還是非常有效的。因此，ARV-471的暫時(shí)"失利"并不會(huì )對PROTAC賽道影響太多。
目前PROTAC類(lèi)產(chǎn)品仍處于臨床研發(fā)早期，PROTAC技術(shù)還有很多難題沒(méi)能解決。但是它值得市場(chǎng)為其付出耐心，畢竟，PROTAC藥物可能為面臨耐藥的患者提供更多選擇和治療優(yōu)勢，而且根源性抗癌才有未來(lái)。
主要參考資料：
1、 https://ir.arvinas.com/static-files/5b5f4b88-4039-4526-b294-c32f4092dd9e;
2、 《PROTAC：下一個(gè)黃金時(shí)代！》ACROBiosystems官方，2022-09-29 ；
3、 《PROTAC先驅創(chuàng )立的第二家公司，它被臨床驗證還有多遠？》動(dòng)脈新醫藥 2021-07-22。
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