近日，Ambrx公司宣布暫停其HER2-ADC（抗體偶聯(lián)藥物）藥物ARX788的內部研發(fā)，并尋求合作伙伴繼續開(kāi)發(fā)，同時(shí)裁員15%，以此保障其現金、有價(jià)證券等能維持運營(yíng)至2025年。而在去年，百奧泰也曾終止其HER2-ADC藥物BAT8001的III期臨床試驗。
毫無(wú)疑問(wèn)，目前ADC賽道仍是熱門(mén)賽道，HER2靶點(diǎn)又是其中研發(fā)較熱門(mén)的靶點(diǎn)，在全球在研和已上市的ADC藥物中，HER2-ADC占比最高。同時(shí)，HER2-ADC賽道也面臨著(zhù)嚴峻的內卷，那么HER2-ADC未來(lái)還是一條好賽道嗎？
什么是HER2-ADC藥物？
HER2即人表皮生長(cháng)因子受體2，當其被激活時(shí)會(huì )啟動(dòng)導致細胞增殖和腫瘤發(fā)生的多種信號通路，其在多個(gè)癌種中都發(fā)現了HER2的高表達。例如，在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過(guò)度表達，在胃癌中則為10-30%。因此，HER2靶點(diǎn)具有成為泛癌種靶點(diǎn)的潛力。
ADC作為一種將小分子細胞毒素藥物通過(guò)連接子與單克隆抗體偶聯(lián)形成的藥物，其結合了抗體藥物的高特異性、化療的強殺傷力、小分子細胞毒 藥物的高活性等優(yōu)勢于一身，在提高腫瘤藥物的靶向性的同時(shí)，減少了毒副作用。ADC的結構主要由抗體、細胞毒素和連接子（Linker）三部分組成。其中，抗體與ADC藥物的安全性有關(guān)；細胞毒素與ADC藥物的毒 性有關(guān)；連接子則決定了ADC的穩定性。
目前，全球ADC在研藥物靶點(diǎn)主要集中在HER2。提起HER2-ADC，就不得不提DS-8201。
DS-8201：HER2-ADC領(lǐng)域的塑造者
截至目前，全球范圍內在研的HER2-ADC藥物達62種，國內在研就有23種。2010年，首 款HER2-ADC藥物T-DM1就已上市，但是由于療效有限，并未激起大的水花。
德曲妥珠單抗（DS8201，T-DXd）的橫空出世，讓HER2-ADC的熱度達到頂點(diǎn)。DS8201是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款新型抗HER2-ADC藥物，以第一三共原研獨創(chuàng )的DXd ADC技術(shù)為依托，由人源化抗HER2 lgG1抗體、可裂解的四肽連接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑（喜樹(shù)堿衍生物DXd）有效載荷組成。DS8201具有高藥物抗體比（DAR=8）、選擇性可裂解連接子、半衰期短以及旁觀(guān)者效應等優(yōu)勢。
DS8201作為第三代ADC的代表藥物，相較于第二代ADC，將不可裂解連接子升級為可裂解連接子，采用定點(diǎn)偶聯(lián)的方式，展現出了強大的腫瘤殺傷力。在與T-DM1的頭對頭III期臨床試驗中，與T-DM1相比，DS-8201將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了72%。
在主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期上，DS-8201組未達到，T-DM1組為6.8個(gè)月；在中位無(wú)進(jìn)展生存期上，DS-8201組為25.1個(gè)月，T-DM1組僅為7.2個(gè)月。
自2019年獲FDA批準上市以來(lái)，DS-8201已在治療HER2低表達乳腺癌、表達HER2的胃癌、不可切除的晚期或轉移性非小細胞肺癌等其他癌癥類(lèi)型中表現出良好的療效。
另外，在今年的ASCO年會(huì )上，公布了DS-8201在HER2低表達乳腺癌患者中的III期臨床試驗DESTINY-Breast04。結果顯示，與化療相比，DS-8201能讓既往接受過(guò)治療的HER2低表達乳腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期從5.4個(gè)月延長(cháng)到10.1個(gè)月，中位總生存期從17.5個(gè)月延長(cháng)到23.9個(gè)月，患者疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡風(fēng)險分別降低了49%和36%。
這一結果的公布，贏(yíng)得了與會(huì )人員的熱烈掌聲。但是，DS-8201在腫瘤領(lǐng)域的不斷突破，也將寒氣傳遞給了HER2-ADC們。那么目前HER2-ADC的研究現狀如何？這些HER2-ADC們還有機會(huì )嗎？
HER2-ADC賽道未來(lái)如何？
截至目前，除了DS-8201外，全球還有另外兩款HER2-ADC已獲批上市，分別是羅氏的Kadcyla，適應癥為HER2陽(yáng)性乳腺癌、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的輔助治療；以及榮昌生物的維迪西妥單抗，適應癥為至少接受過(guò) 2 種系統化療的 HER2 過(guò)表達局部晚期或轉移性胃癌（包括胃食管結合部腺癌）。
在國內，目前已有25款HER2-ADC進(jìn)入臨床階段。除了開(kāi)頭提到的已被Ambrx公司終止的ARX788（浙江醫藥控股子公司新碼生物），還有東曜藥業(yè)的TAA013以及恒瑞醫藥的SHR-A1811、科倫博泰的A166、美雅珂生物的MRG002等。
東曜藥業(yè)的TAA013是一種新型抗HER2-ADC藥物，由曲妥珠單抗和美坦新衍生物組合而成，用于治療經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。
恒瑞醫藥的SHR-A1811通過(guò)與HER2表達的腫瘤細胞結合并內吞，在腫瘤細胞溶酶體內通過(guò)蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡。目前已開(kāi)展多項I-III期臨床研究，涵蓋HER2表達或突變的晚期實(shí)體瘤包括晚期乳腺癌、晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、晚期結直腸癌和晚期非小細胞肺癌等。
美雅珂生物的MRG002是一款在研的重組人源化抗HER2-ADC藥物。在研發(fā)之初，MRG002即采取中美雙報策略，并于2020年5月獲FDA的IND批準進(jìn)入HER2陽(yáng)性胃癌/胃食管結合部癌的臨床研究。
而DS-8201的驚艷療效，將壓力傳給了國內玩家，未來(lái)國內HER2-ADC玩家必將壓力山大。面對DS-8201的降維打擊，其他HER2-ADC們的生存空間將更加逼仄，未來(lái)這一賽道的內卷程度不會(huì )亞于PD-1。那么在即將到來(lái)的HER2-ADC淘汰賽中，其他HER2-ADC們需要在抗體、連接子、毒素上做出自己的創(chuàng )新改造，拼盡全力與時(shí)間賽跑。
主要參考資料：
1、《Her2靶向ADC的新發(fā)展策略和挑戰》，小藥說(shuō)藥，2022-03-10；
2、《分享|ADC行業(yè)深度報告：創(chuàng )新藥技術(shù)突破代表》，醫前沿，2022-09-01；
3、榮昌生物，東曜藥業(yè)官網(wǎng)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
