2月28日，百濟神州的BTK 靶向 PROTAC 藥物 BGB-16673 首次在國內啟動(dòng)臨床。這款BTK靶向降解劑于2021年8月16日在ClinicalTrials.gov進(jìn)行了臨床試驗登記，適應證包括B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤等，這是百濟神州首 個(gè)啟動(dòng)臨床的PROTAC項目。
PROTAC技術(shù)原理
PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）全稱(chēng)蛋白降解靶向嵌合體，即利用泛素-蛋白酶體系統誘導靶向蛋白降解。PROTAC分子一端和靶點(diǎn)蛋白相結合，另一端和E3連接酶結合，從而將靶點(diǎn)蛋白和E3連接酶強拉到一起。這樣就促進(jìn)E3連接酶催化泛素蛋白轉移到靶點(diǎn)蛋白上。被泛素化的靶點(diǎn)蛋白就能被蛋白酶體識別并降解。靶點(diǎn)蛋白承擔的生理功能將隨著(zhù)靶點(diǎn)蛋白的消亡而消失。通過(guò)降解靶點(diǎn)蛋白而調控其生理功能開(kāi)辟了一條前所未有的生物醫藥研究和制藥新途徑。
PROTAC作用機制（來(lái)源：EJMC）
PROTAC的優(yōu)勢
PROTAC的蛋白降解劑有獨特的優(yōu)勢。其中，最 大的優(yōu)勢之一是能夠靶向難以成藥的靶點(diǎn)或突變蛋白，以及傳統不可靶向的靶點(diǎn)比如轉錄因子、骨架蛋白等。據估計，人類(lèi)細胞中80%的蛋白缺乏這樣的位點(diǎn)。而PROTAC只需要與目標蛋白弱結合就可以特異性地“標記”它。因此，不可成藥的蛋白均有望通過(guò)PROTAC技術(shù)解決，進(jìn)而突破傳統難以成藥的靶點(diǎn)并克服耐藥性問(wèn)題。另外，由于PROTAC的反應過(guò)程類(lèi)似催化反應，藥物可重復利用，所以藥物的劑量有望降低，其安全性大大提高。
BTK-PROTAC克服耐藥難題
小分子的BTK抑制劑已成功用于B細胞淋巴瘤的治療，但現有上市BTK抑制劑主要是通過(guò)與BTK活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵產(chǎn)生酶抑制作用，副作用大，共價(jià)結合易產(chǎn)生耐藥突變，成為臨床治療中的一大問(wèn)題。而B(niǎo)TK-PROTAC可克服耐藥突變問(wèn)題。若其成功上市，可為B細胞惡性腫瘤患者帶來(lái)更多的臨床獲益和更好的治療藥物。
PROTAC先鋒企業(yè)：Arvinas
Arvinas是全球PROTAC技術(shù)的新銳公司，旨在利用人體自身的天然蛋白處理系統選擇性高效降解和去除引起疾病的蛋白。目前，公司已有兩款PROTAC藥物進(jìn)入臨床Ⅱ期，分別是靶向雄激素受體（AR）的ARV-110和靶向雌激素受體（ER）的ARV-471。
ARV-110用于轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC），它直接將雄激素受體摧毀，有望提升傳統“占有”機制的療效。此外，ARV-110可降解目標蛋白的復制，因此有望克服目標蛋白的過(guò)表達和突變，目標蛋白的過(guò)表達和突變是耐藥的重要原因。
ARV-471的適應證為局部晚期或轉移性ER+/HER2-乳腺癌。盡管來(lái)曲唑、氟維司群等雌激素受體抑制劑在乳腺癌治療中取得了一定的成功，但由于耐藥性的存在，許多患者出現疾病進(jìn)展。ARV-471利用PROTAC技術(shù)降解ER蛋白，有望達到治療ER+乳腺癌的目的。
2021年7月22日，Arvinas與輝瑞宣布將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化ARV-471。根據協(xié)議，Arvinas將獲得6.5億美元的預付款及高達14億美元的里程碑付款。
除此之外，全球布局PROTAC的大型藥企有輝瑞、默沙東、基因泰克、阿斯利康、勃林格殷格翰、葛蘭素史克、新基、安進(jìn)、禮來(lái)、吉利德、艾伯維、強生等等。
國內PROTAC研發(fā)進(jìn)展
雖然Arvinas仍然是PROTAC領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，但是中國的藥企正在迎頭趕上。
開(kāi)拓藥業(yè)：開(kāi)拓藥業(yè)的GT20029是國內首 款獲批臨床的PROTAC，也是全球首 個(gè)外用的AR-PROTAC。GT20029為一款局部皮膚給藥的AR降解劑，能有效地阻斷雄激素受體的信號通路和其生理功能，適應癥為雄激素性脫發(fā)及痤瘡。GT20029避開(kāi)了PROTAC分子量較大、口服生物利用度不佳的障礙，進(jìn)行外用的、局部皮膚給藥，有效減少藥物暴露的同時(shí)提升藥物的局部療效。
2021年4月，GT20029獲NMPA批準開(kāi)展Ⅰ期臨床研究，并于7月13日獲FDA批準開(kāi)展臨床研究。2021年7月28日，GT20029Ⅰ期臨床試驗完成首批受試者給藥。
海思科：HSK29116是海思科研發(fā)的 1 類(lèi)創(chuàng )新化學(xué)藥，為口服的PROTAC小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷 BTK 激酶活性、通過(guò)調節信號通路干預 B 細胞發(fā)育，從而控制各種 B 細胞惡性腫瘤的進(jìn)展。
HSK29116 一方面可通過(guò)特異性結合 BTK 直接抑制 BTK 活性；另一方面能誘導 BTK 泛素化標記，通過(guò)蛋白酶體途徑將其降解，從而阻斷 BCR 信號通路的傳遞，抑制 B 細胞淋巴瘤細胞的生長(cháng)與增殖，起到雙重抗腫瘤作用。?2021年4月6日，HSK29116獲批臨床，適應證為B細胞淋巴瘤。
海創(chuàng )藥業(yè)：海創(chuàng )藥業(yè)擁有三款PROTAC藥物，分別是AR-PROTAC HP518、AR-sv-PROTAC HC-X029和SHP2-PROTAC HC-X035。
HP518 是一個(gè)降解AR的治療前列腺癌的口服PROTAC藥物。其作用機制是通過(guò)PROTAC分子的靶點(diǎn)識別部分和 E3連接酶識別部分分別同時(shí)識別和聯(lián)接靶點(diǎn)AR和 E3連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉移對靶點(diǎn)蛋白進(jìn)行聚泛素蛋白化標記，進(jìn)而促使靶點(diǎn)蛋白通過(guò)蛋白酶體降解。
冰洲石生物：AC0682是冰洲石生物自主研發(fā)的一款口服PROTAC，旨在以高效力和選擇性靶向和降解ERα蛋白。ERα是一種激素調節的轉錄因子，在乳腺癌的發(fā)生和增殖中起關(guān)鍵作用，近80%的乳腺癌表達ERα。2021年9月，AC0682獲FDA批準開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗，適應癥為ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌。
20年彈指一揮間，PROTAC由當初一個(gè)充滿(mǎn)創(chuàng )意的概念到現在多個(gè)化合物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，從飽受質(zhì)疑到現在小分子藥物研發(fā)的熱點(diǎn)前沿，PROTAC技術(shù)有望在難成藥靶點(diǎn)和全新靶點(diǎn)上實(shí)現“first-in-class”的突破。除了腫瘤領(lǐng)域外，目前PROTAC主要應用于炎癥、抗病毒、免疫類(lèi)、神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)退行性變等疾病。據預測，未來(lái)幾年將有多個(gè)品種進(jìn)入臨床，且現階段已經(jīng)吸引了大量藥企的關(guān)注，大量風(fēng)投也將資金洶涌投入到PROTAC的技術(shù)發(fā)展產(chǎn)業(yè)。PROTAC可布局的靶點(diǎn)廣闊，市場(chǎng)巨大，相信隨著(zhù)該技術(shù)的不斷進(jìn)步和完善，PROTAC可以成為像小分子抑制劑、單抗和免疫治療等一樣成功的療法，使更多的疾病患者從中受益。
參考資料：
1.PROTAC targeted protein degraders: the pastis prologue. Nat Rev Drug Discov.?2022 Jan 18 : 1–20.
2.Bekes, M.; Langley, D. R.; Crews, C. M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat. Rev. Drug Discov. 2022, ahead of print.
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