近日，美國創(chuàng )新生物技術(shù)公司Immunocore宣布旗下創(chuàng )新療法Tebentafusp獲得FDA批準，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，商品名為Kimmtrak。
獲批TCR療法 細胞治療實(shí)體腫瘤
Tebentafusp是一款First-in-class的新型雙特異性蛋白，由工程化改造的T細胞受體（TCR）以及抗CD3的單鏈抗體片段（scFv）組成，其TCR部分靶向gp100，scFv部分則靶向CD3以募集T細胞，實(shí)現對癌細胞的靶向性殺傷。
該療法是使用 Immunocore公司ImmTAC 技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的首 個(gè)商業(yè)化品種，目前歐洲藥品管理局、英國藥品和醫療保健監管機構、加拿大衛生部和澳大利亞治療用品管理局也在審查該藥物的上市申請。
值得關(guān)注的是，這是FDA 批準的全球第一款用于治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)的療法，也是 FDA 批準的第一款T 細胞受體（TCR）治療藥物，Tebentafusp的上市拉開(kāi)了全球T 細胞療法的序幕，細胞療法也由此進(jìn)入了實(shí)體瘤的應用領(lǐng)域。
此前，Kimmtrak已獲得了FDA 授予的突破性治療指定、快速通道和孤兒藥的認定、EMA 加速審評以及英國轉移性葡萄膜黑色素瘤"早期獲取藥物計劃"下的創(chuàng )新藥物(PIM) 認定。
療效顯著(zhù) 提前獲批
葡萄膜黑色素瘤是一種罕見(jiàn)的侵襲性黑色素瘤，是成人最常見(jiàn)的原發(fā)性眼內惡性腫瘤，高達 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者最終會(huì )發(fā)展為轉移性疾病，不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤通常預后不良。
此次，FDA針對Tebentafusp的上市批準是基于IMCgp100-202 (NCT03070392) Ⅲ期臨床數據，該試驗共招募了378 人，臨床結果顯示：用藥組總生存時(shí)間（OS）中位數為 21.7 個(gè)月，而對照組的總生存時(shí)間（OS） 中位數僅為 16個(gè)月。
值得關(guān)注的是，此次FDA的批準時(shí)間比PDUFA 日期 2022 年 2 月 23 日提早了 4 周，獲批進(jìn)程超出了市場(chǎng)預期。
在安全性方面，3 級細胞因子釋放綜合征 (CRS) 發(fā)生在 <1% 的患者中，沒(méi)有 4 級或致命的 CRS 事件。然而，FDA 已在 Kimmtrak 與 CRS 相關(guān)的標簽上添加了黑框警告。
細胞療法未來(lái)的發(fā)展方向
截至目前，細胞療法CAR-T已經(jīng)有多款產(chǎn)品獲批上市，獲批適應癥均在在血液腫瘤領(lǐng)域。TCR-T和CAR-T都是從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，在體外進(jìn)行擴增和功能鑒定之后，回輸患者，達到直接殺傷腫瘤和激發(fā)機體免疫應答殺傷腫瘤細胞的目的。
不過(guò)，兩者的作用機制不同。TCR-T細胞可識別細胞膜表面或細胞內來(lái)源的腫瘤特異性抗原，靶向大部分的腫瘤特異性抗原，尤其是能識別腫瘤細胞內抗原。TCR主要依賴(lài)于它們與肽主要組織相容性復合體（pMHC）的相互作用。TCR-T可識別MHC分子呈遞的細胞內抗原片段，相比于與癌細胞表面特定抗原結合抗體片段的CAR-T療法，TCR-T細胞治療的靶點(diǎn)范圍更廣，代表了未來(lái)細胞療法的發(fā)展方向，尤其在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的潛力值得期待。
此次，Tebentafusp獲批用于葡萄膜黑色素瘤驗證了在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的療效。
國產(chǎn)TCR在研療法
目前，基于TCR策略的腫瘤細胞療法正在全球范圍內迎來(lái)開(kāi)發(fā)熱潮，在研適應癥覆蓋了胃癌、宮頸癌、黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤及肺癌等多種實(shí)體腫瘤。
作為腫瘤細胞免疫療法的未來(lái)發(fā)展方向，眾多本土制藥企業(yè)也相繼布局備戰了這一領(lǐng)域的技術(shù)開(kāi)發(fā)，國內TCR療法相關(guān)的臨床申請數量位列全球第二，包括香雪制藥、深圳因諾免疫、復星凱特、藥明巨諾、普瑞金生物、星漢德生物等，目前均處于早期研發(fā)階段。
香雪制藥的高親和TCR-T新藥TAEST16001于2020年4月啟動(dòng)了臨床，招募治療腫瘤抗原NY-ESO-1表達陽(yáng)性（基因型為HLA-A*02:01）的以軟組織肉瘤為主的晚期惡性實(shí)體瘤患者，進(jìn)行開(kāi)放、單臂、早期臨床研究。
深圳因諾免疫旗下的TCR-T細胞療法涉及到的腫瘤類(lèi)型較多，包括了轉移性滑膜肉瘤、卵巢癌、肺癌、食道癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、胰 腺癌、腎癌、胃癌、膽道癌等各類(lèi)晚期惡性腫瘤。
后來(lái)者星漢德生物于2021年底提交的SCG101自體T細胞注射液臨床試驗申請已獲得CDE的受理承辦，擬開(kāi)發(fā)治療HBV相關(guān)肝細胞癌（HCC）的潛在新療法。
經(jīng)歷數十年基礎科學(xué)的創(chuàng )新研發(fā)積累，全球生物醫藥行業(yè)正步入更多新藥成果的兌現階段，細胞療法等前沿領(lǐng)域將有望加速進(jìn)入收獲期。
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