2023 年 10 月，瑞典卡羅琳醫學(xué)院宣布，將 2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎授予美國科學(xué)家卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼，以表彰其在核苷堿基修飾方面的突破性發(fā)現。
這些發(fā)現從根本上改變了我們對mRNA如何與免疫系統相互作用的理解，并使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以開(kāi)發(fā)，對于 COVID-19大流行的預防至關(guān)重要。
新冠 mRNA 疫苗 mRNA 藥物成藥性充分驗證
1990年代，學(xué)術(shù)界一度考慮將RNA開(kāi)發(fā)為一類(lèi)全新的藥物形態(tài)。然而，最初的十余年里，mRNA過(guò)于不穩定的特點(diǎn)以及且高純度體外合成的高昂成本，使得大多數的制藥企業(yè)淺嘗輒止。
即使到目前為止，mRNA 修飾技術(shù)的短板及有效遞送系統缺失問(wèn)題仍沒(méi)有完全解決，這種全新藥物形式存在著(zhù)本身免疫原性以及長(cháng)期大劑量使用的安全性難題。
不過(guò)，用于傳染病防治的疫苗具備接種劑量小、頻次低以及需要激活自身免疫應答等特點(diǎn)，在理論上可以與mRNA這種新型藥物形式互補，實(shí)現揚長(cháng)避短的目的。
2020年12月，FDA先后批準了輝瑞與BioNtech和Moderna的兩款mRNA新冠疫苗Comirnaty、Spikevax的緊急使用。2021 年，以 COVID-19 大流行為契機，這兩款 mRNA 新冠疫苗的全球銷(xiāo)售收入高達 587 億美元，遠超其他技術(shù)路徑新冠疫苗銷(xiāo)售額總和。
Comirnaty和Spikevax這兩款新冠 mRNA 疫苗商業(yè)化的巨大成功使得mRNA 的藥物成藥性得以充分驗證。
新型藥物形態(tài)mRNA目前的開(kāi)發(fā)領(lǐng)域
與此同時(shí)，mRNA藥物的開(kāi)發(fā)成為了行業(yè)內的熱門(mén)領(lǐng)域，全球涌現出了一些重要的mRNA制藥巨頭，包括美國的Moderna、德國的BioNtech和CureVac等。
在國內，諸如石藥集團、康希諾生物、沃森生物、智飛生物、艾美疫苗、百濟神州及復星醫藥等一些知名上市公司紛紛投入重資布局mRNA技術(shù)路線(xiàn)的新藥開(kāi)發(fā)。
作為全新的藥物形態(tài)，mRNA可廣泛應用于預防性疫苗、腫瘤免疫、抗體和蛋白替代療法以及基因編輯等領(lǐng)域，潛在的市場(chǎng)空間極為廣闊。
在研管線(xiàn)及主要潛力品種進(jìn)度管窺
從目前全球的在研管線(xiàn)布局來(lái)看，除了傳染病預防性疫苗之外，基于mRNA 技術(shù)的新型藥物布局了腫瘤疫苗、罕見(jiàn)病、心血管疾病等特色領(lǐng)域，其中部分主要的潛力品種在臨床試驗中獲得了積極的數據。
短期來(lái)看，RSV mRNA 疫苗及流感 mRNA 疫苗將是繼 mRNA新冠疫苗之后，最有可能即將商業(yè)化的新型藥物品種。
RSV mRNA 疫苗
今年7月，Moderna已向歐洲藥品管理局、瑞士藥品管理局和澳大利亞藥品管理局提交了RSV疫苗mRNA-1345的上市許可申請，并開(kāi)始向美國FDA滾動(dòng)遞交mRNA-1345的生物制品許可申請。
據悉，這款RSV mRNA疫苗用于預防 2 種或 3 種以上癥狀的 RSV-LRTD 保護效力分別為83.7%、82.4%，低于 GSK 的 Arexvy、高于 Pfizer 的 Abrysvo。
預計，RSV mRNA 疫苗mRNA-1345最快將于明年第二季度獲批。
流感 mRNA 疫苗
2023 年 9 月，Moderna 披露的III期臨床中期數據顯示，相比于流感滅活疫苗 Fluarix，流感 mRNA 疫苗mRNA-1010 對于四種亞型 A/H1N1、A/H3N2、 B/Yamagata、B/Victoria 都達到了更高的血凝抑制分析(HAI)滴度。
腫瘤mRNA疫苗
在2023 年的美國AACR中，Moderna 公布了腫瘤mRNA疫苗mRNA-4157的II期臨床隨訪(fǎng)數據，研究入組了157 名高風(fēng)險黑色素瘤患者，在腫瘤經(jīng)過(guò)完全切除后，病患被隨機分配接受 mRNA-4157與 Keytruda組合療法，或僅使用 Keytruda。
結果顯示，與 Keytruda 治療高危切除黑色素瘤的標準治療相比，隨訪(fǎng)期間，mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用患者復發(fā)或死亡風(fēng)險降低了 44%；同時(shí)，聯(lián)合使用的耐受性良好，沒(méi)有增加 3-4 級免疫介導或嚴重不良反應。
mRNA-4157 和 Keytruda 聯(lián)用在臨床上有顯著(zhù)改善。值得關(guān)注的是，今年第三季度，mRNA-4157 聯(lián)用 Keytruda 治療黑色素瘤啟動(dòng)了III 期臨床入組。
除了單苗使用之外，Moderna 基于新冠/流感/RSV 的二聯(lián)苗及三聯(lián)苗并已取得初步進(jìn)展，潛力管線(xiàn)中包含了I/II期流感/新冠、I期流感/RSV、I流感/新冠/RSV等聯(lián)合疫苗的新形式。
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