近日，Nature 刊載了一篇題為 "The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion "的研究論文，引發(fā)關(guān)注。
這篇論文的研究結果指出，通過(guò)阻滯β1-腎上腺素能神經(jīng)元可以抑制T細胞耗竭。換成一種通俗易懂的說(shuō)法，這項研究在生物醫學(xué)分子-細胞水平層面部分論證了壓力促癌這種傳統的民間認知。
β1-腎上腺素受體的興奮
體內的腎上腺素受體可分為α受體和β受體兩類(lèi)，其中β受體包括了β1受體和β2受體兩種亞型。
β1受體受體主要分布于心肌，兒茶酚胺(尤其是腎上腺素)與β1受體結合，可產(chǎn)生興奮效應；β2受體主要分布于支氣管、胃腸、膀胱平滑肌、骨骼肌血管及冠狀血管等處。
β1受體興奮可以引起多種生理反應，包括：心臟興奮，可以引起心臟的收縮和心率增加；腎素分泌增加，進(jìn)而促進(jìn)血壓升高；脂肪分解，可以促進(jìn)脂肪的分解和代謝；胃腸道平滑肌收縮，從而導致胃腸道的蠕動(dòng)和排空增加。
T細胞耗竭
通常，T細胞耗竭是指常見(jiàn)慢性感染和癌癥患者體內T細胞功能喪失。由于長(cháng)期暴露于持續性的抗原和炎癥，過(guò)度透支的T細胞逐漸失去了效應功能，同時(shí)記憶T細胞的特征也開(kāi)始缺失。
發(fā)生耗竭的T細胞在功能上有別于效應T細胞和記憶T細胞，其特點(diǎn)是效應功能喪失，抑制性受體表達增高且持續，表觀(guān)遺傳和轉錄譜發(fā)生改變，最終發(fā)生代謝方式的改變。
諾獎發(fā)現建立 T細胞耗竭與癌癥治療聯(lián)系
T細胞耗竭是近十年整個(gè)免疫學(xué)最重要的內容之一，這種狀況的發(fā)生是癌癥患者免疫功能障礙的主要因素之一。當T細胞耗竭時(shí)，即使體內存在威脅，T細胞也無(wú)法有效工作，這可能使癌癥病情惡化。
2018年，日本科學(xué)家Tasuku Honjo和美國科學(xué)James P. Allison憑借免疫檢查點(diǎn)抑制癌癥療法的發(fā)現獲得了諾貝爾生理或醫學(xué)獎。Tasuku Honjo是日本京都大學(xué)免疫學(xué)家，曾于1992年發(fā)現T細胞抑制受體PD-1。美國MD安德森癌癥中心免疫學(xué)家James P. Allison于1996年在動(dòng)物實(shí)驗中證明了CTLA-4抗體可增強免疫并治療腫瘤。
Tasuku Honjo和James P. Allison的工作揭示了T細胞耗竭與癌癥治療之間的聯(lián)系，PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑可逆轉T細胞的耗竭狀態(tài)，恢復腫瘤微環(huán)境腫瘤浸潤T細胞（TIL）功能，緩解部分惡性黑色素瘤患者的癥狀。
Nature新發(fā)現 壓力促進(jìn)癌癥
當人體處于較大的壓力狀態(tài)時(shí)，體內的腎上腺素等激素分泌相應增加。這些激素可以與包括β1受體在內的多種受體結合，受體興奮后可產(chǎn)生一系列后續的生理反應。
開(kāi)篇提到的Nature新研究發(fā)現，壓力相關(guān)的兒茶酚胺與T細胞耗竭具有顯著(zhù)關(guān)聯(lián)，這類(lèi)胺類(lèi)物質(zhì)包括了腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺。
具體而言，CD8 T細胞的耗竭會(huì )刺激 β1腎上腺素受體（ADRB1）表達，而兒茶酚胺會(huì )抑制ADRB1陽(yáng)性 T細胞分泌細胞因子及增殖。
值得關(guān)注的是，發(fā)生耗竭的CD8 T細胞將以ADRB1依賴(lài)性的方式聚集在交感神經(jīng)周?chē)?。通過(guò)阻滯 β1腎上腺素信號的傳導能夠緩解慢性感染中的T細胞耗竭，并在與黑色素瘤中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）相結合時(shí)改善了效應T細胞的功能：在ICB耐藥的胰 腺癌模型中，β受體阻滯劑和ICB協(xié)同增強CD8陽(yáng)性T細胞反應并誘導組織駐留記憶樣T（TRM）細胞的發(fā)育。
此外，這篇論文還提出了另外一項研究結果，即惡性腫瘤的發(fā)生與患者兒茶酚胺的水平升高存在相關(guān)性，或者換言之，大約相當于日常所說(shuō)的壓力促癌的另外一種科學(xué)描述。
總體而言，這項研究揭示了交感應激反應、組織神經(jīng)支配與T細胞耗竭之間的聯(lián)系，并且在一定程度上證明了某些抗腫瘤藥物的潛在作用機制，即通過(guò)阻斷 CD8陽(yáng)性 T細胞中的 β 腎上腺素信號達到緩解或治療癌癥的目的。
參考資料：The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion
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