11月2日，百奧賽圖旗下在研創(chuàng )新藥物YH003的一項II期國際多中心臨床試驗申請獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，該藥物是一款抗CD40人源化單克隆抗體注射液。
激動(dòng)劑型的CD40單抗
CD40，也稱(chēng)為T(mén)NFRSF5，是TNF受體超家族蛋白成員，是連接固有免疫和適應性免疫的重要免疫細胞通訊介質(zhì)，在多種細胞類(lèi)型上均有表達，包括免疫細胞、抗原呈遞細胞（APC）及一些腫瘤細胞。目前針對CD40的藥物研發(fā)類(lèi)型可以分為激動(dòng)劑、拮抗劑，這兩類(lèi)藥物可以分別應對需要增強免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統的自身免疫疾病環(huán)境。
作為腫瘤免疫療法中的一個(gè)關(guān)鍵調節點(diǎn)，CD40激動(dòng)劑由于能夠增強樹(shù)突狀細胞的激活和伴隨的腫瘤特異性T細胞啟動(dòng)，使得該靶點(diǎn)在癌癥免疫治療中具備了很大的開(kāi)發(fā)潛力。
YH003動(dòng)物試驗數據表現不俗
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動(dòng)型抗體，通過(guò)特異性結合CD40受體，促進(jìn)抗原提呈細胞的活化，正向調控抗腫瘤T細胞的效應活性。
據報道，在臨床前抗體篩選階段，百奧賽圖通過(guò)自主研發(fā)的CD40人源化小鼠上的腫瘤模型，快速在小鼠體內篩選到完全抑制腫瘤生長(cháng)，同時(shí)又沒(méi)有肝**等副作用的單克隆抗體。
無(wú)論是單藥治療還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內對多種腫瘤模型都表現出了強大的抗腫瘤效果。此外，小鼠的藥效學(xué)研究還表明，YH003顯著(zhù)增加了腫瘤浸潤細胞中的抗腫瘤T細胞的比例，且安全性良好。
國際多中心II期臨床研究
據悉，此次獲批在中國開(kāi)展的II期、國際多中心、開(kāi)放標簽研究擬考察YH003聯(lián)合特瑞普利注射液的安全性和有效性，治療的適應癥為不可切除/轉移性黑色素瘤和胰 腺導管腺癌，這是YH003繼美國FDA和澳大利亞批準之后，又獲得的一項重大進(jìn)展。
此前，該試驗已獲得澳大利亞監管機構及醫院倫理以及美國FDA批準，并且進(jìn)展順利，梅奧中心正在啟動(dòng)同時(shí)參加此項試驗兩個(gè)適應癥的過(guò)程中。YH003在澳洲開(kāi)展的I期劑量遞增研究，共入組20例受試者，目前已完成所有劑量組的DLT評估，受試者未出現嚴重的副反應。
潛在廣泛的適應癥
CD40在體內廣泛表達，參與了多種自身免疫性疾病，基于CD40抗體研究的適應癥涉及到了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、干燥綜合征、炎癥性腸炎、自身免疫性皮膚病及多發(fā)性硬化癥等；然而，同樣由于CD40在體內的廣泛性表達，選擇性低的抗體藥物容易導致副反應的產(chǎn)生，限制了抗體的臨床應用，比如產(chǎn)生細胞因子釋放綜合征及肝**等。全球已經(jīng)有多款在研CD40抗體藥物處于開(kāi)發(fā)階段，多適應癥開(kāi)發(fā)是其明顯特點(diǎn)。
諾華旗下的IgG1 Fc段修飾的單克隆抗體Iscalimab曾用于多項自身免疫性疾病的開(kāi)發(fā)，適應癥涉及到狼瘡腎炎、干燥綜合征、肝 臟移植排斥及I型糖尿病等。然而，今年9月初，Iscalimab用于腎移植患者II期CIRRUS-1研究的中期數據披露之后，諾華已決定終止該項研究。
2020年10月中旬，Apexigen旗下的CD40靶向單克隆抗體APX005M獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于食道和胃食管連接癌（GEJ）及胰 腺癌的治療，APX005M的開(kāi)發(fā)潛力值得期待。
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