10 月 26 日，CDE 官方網(wǎng)站顯示，百濟神州的 BTK 靶向降解劑 BGB-16673 在國內遞交臨床申請并獲受理，這是百濟神州首 個(gè)進(jìn)臨床階段的 PROTAC 項目。據悉，BGB-16673基于BTK抑制劑澤布替尼，E3連接酶的配體是來(lái)那度胺及其類(lèi)似物，有望克服現有 BTK 抑制劑類(lèi)藥物存在的 C481S 耐藥問(wèn)題。
藥物靶向治療的新方向
蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）是一種異雙功能分子，分子的一端連接結合靶蛋白的配體，一端連接E3連接酶的配體，中間通過(guò)合適的Linker相連，這些部件形成的三元復合物結構可以給體內的靶蛋白打上泛素化的標簽，泛素化的蛋白進(jìn)而被細胞內的蛋白酶體26S識別并降解，實(shí)現靶向治療的作用。
值得關(guān)注的是，傳統的小分子和抗體等都是通過(guò)“占據驅動(dòng)”的作用模式抑制靶蛋白的功能發(fā)揮治療疾病的作用，這種作用模式需要抑制劑或單抗具備較高的濃度才能夠占據靶點(diǎn)的活性位點(diǎn)，阻斷下游信號通路的轉導；而PROTAC類(lèi)藥物是通過(guò)介導致病靶蛋白降解發(fā)揮作用，其優(yōu)點(diǎn)是可以有效地抑制目標蛋白，又可以快速降解清除。PROTAC技術(shù)重定義了小分子藥物，開(kāi)辟了藥物靶向治療的新方向，是目前新藥開(kāi)發(fā)中最 具潛力的品種之一。
從理論上來(lái)講，PROTAC只需要催化量的藥物劑量，就可以降解細胞內幾乎所有的蛋白質(zhì)（包括膜蛋白），因此這類(lèi)療法具有較高的安全性、耐藥性和廣闊的應用前景。
不過(guò)，PROTAC類(lèi)藥物的不足之處在于藥物的高分子量導致其水溶性、口服吸收和透膜性都較差，其次藥物的化學(xué)合成成本較高。
國外布局PROTAC的代表公司
2013年創(chuàng )立的Arvinas公司是最早布局PROTAC的公司之一，開(kāi)發(fā)的蛋白降解技術(shù)主要用于腫瘤和神經(jīng)系統類(lèi)疾病的治療，目前進(jìn)展最快的兩款在研藥物ARV-110和ARV-471，也是目前全球PROTAC新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的明星在研藥物。
ARV-110是Arvinas公司開(kāi)發(fā)的一種First In ClassPROTAC蛋白降解劑，每日口服1次，能夠選擇性靶向和降解雄激素受體(AR)蛋白，擬開(kāi)發(fā)用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。ARV-471是一款潛在Best In Class靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療ER陽(yáng)性HER2陰性晚期或轉移性乳腺癌。
就在今年7月下旬，輝瑞與Arvinas就ARV-471達成了共同開(kāi)發(fā)并商業(yè)化的合作協(xié)議。根據協(xié)議的約定，Arvinas公司將獲得輝瑞6.5億美元的前期付款以及約為14億美元的里程碑付款，此外，輝瑞還將對Arvinas進(jìn)行3.5億美元的股權投資。
本土制藥企業(yè)布局PROTAC新藥的一線(xiàn)梯隊
據不完全統計，目前國內已經(jīng)對PROTAC技術(shù)進(jìn)行布局的制藥企業(yè)數量超過(guò)了20家，海思科、百濟神州旗下在研的PROTAC已進(jìn)入了臨床階段，開(kāi)拓藥業(yè)、亞盛醫藥旗下在研的同類(lèi)產(chǎn)品正處于臨床申請階段。
海思科具有比較完善的PROTAC平臺，用以開(kāi)發(fā)針對腫瘤和自身免疫性疾病的高選擇性且口服有效的蛋白降解藥物，旗下HSK29116于2021年1月獲批臨床，4月啟動(dòng)臨床，是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床的PROTAC藥物。
今年8月中旬，百濟神州在ClinicalTrials.gov上登記了一項BTK降解劑BGB-16673的臨床試驗，基于百濟神州旗下的的 CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound Platform）技術(shù)平臺，擬開(kāi)發(fā)的適應癥涉及到B細胞惡性腫瘤、邊緣區淋巴瘤濾泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥。這是百濟神州首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的PROTAC項目，也是國內第二款進(jìn)入臨床試驗的 BTK 靶向降解劑。此次，百濟神州國內申請了BGB-16673的臨床試驗并獲得受理，即將開(kāi)啟這款在研新藥的國內臨床試驗。
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