小細胞肺癌（SCLC）作為一種惡性程度高、腫瘤進(jìn)展快、易發(fā)生廣泛轉移的肺癌，約占全部肺癌患者的15%。其中約50％-70％的SCLC患者對初始化療有反應，但不幸的是，大多數的SCLC患者在治療后會(huì )出現復發(fā)及耐藥，鉑類(lèi)藥物化療后出現疾病進(jìn)展的小細胞肺癌患者治療選擇非常有限，研發(fā)治療SCLC的新藥成為十分迫切的需求。今年6月，FDA授予小細胞肺癌新藥Lurbinectedin新藥優(yōu)先審批申請（NDA），治療含鉑治療后進(jìn)展的廣泛期SCLC患者。2020年7月7日更新的NCCN指南已將Lurbinectedin推薦為SCLC復發(fā)且無(wú)化療間隔（CTFI）≤180天的患者的首選治療。近日，LUNG CANCER雜志發(fā)表Lurbinectedin治療SCLC復發(fā)（CTFI≥180天的患者）的II期研究結果，有望進(jìn)一步擴大Lurbinectedin的適應證。
Lurbinectedin是什么？
Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研發(fā)的海鞘素衍生物，它是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與人體細胞DNA雙螺旋共價(jià)結合。這個(gè)RNA聚合酶II是很牛的，人類(lèi)細胞的編碼基因都是由它負責轉錄，對于正常人來(lái)說(shuō)，它可是精密調控而且高效的；可對于腫瘤患者而言，RNA聚合酶II在腫瘤細胞轉錄過(guò)程中往往過(guò)度活化，這時(shí)Lubrinectedin 就派上了用場(chǎng)，它可以抑制RNA聚合酶II的過(guò)度活化，不但能夠抑制腫瘤細胞的致癌轉錄過(guò)程，而且可以通過(guò)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞的致癌轉錄過(guò)程，從而殺死癌細胞。
基于II期籃子試驗，FDA授予Lurbinectedin新藥優(yōu)先審批申請
這項II期籃子試驗（NCT02454972）在2015年10月至2018年10月共納入了105例經(jīng)過(guò)一線(xiàn)鉑類(lèi)化療的小細胞肺癌患者，其中有57％（n = 60）為敏感型，43％（n = 45）為耐藥型。入組患者接受Lurbinectedin（3.2 mg/m2）單藥治療，每3周靜脈滴注一次，滴注時(shí)間為1小時(shí)。
結果顯示：有8.6％的患者有完全反應（CR）；有66.7％的患者達到部分緩解（PR）；總緩解率（ORR）為35.2%；疾病控制率（DCR）為68.6%；中位應答持續時(shí)間（DOR）為5.3個(gè)月。
耐藥型患者（定義為中位無(wú)化療間隔時(shí)間<90天）的ORR為22.2%，疾病控制率51.1%，中位DOR 4.7個(gè)月；
敏感型SCLC患者（定義為中位無(wú)化療間隔時(shí)間≥90天）的ORR為45%，疾病控制率81.7%，中位DOR為6.2個(gè)月；
臨床試驗總的中位PFS為3.9個(gè)月，耐藥型患者中位PFS為2.6個(gè)月，敏感型SCLC患者的中位PFS為4.6個(gè)月；
臨床試驗總的中位OS 9.3個(gè)月。耐藥型患者中位OS 5.0個(gè)月。敏感型SCLC患者中位OS 11.9個(gè)月。
基于此II期籃子試驗的結果，FDA授予Lurbinectedin新藥優(yōu)先審批申請，治療含鉑治療后進(jìn)展的廣泛期SCLC患者。
一線(xiàn)鉑類(lèi)化療后，Lurbinectedin再戰CTFI≥180，有效率驚人
近日，LUNG CANCER雜志發(fā)表Lurbinectedin在CTFI≥180天的小細胞肺癌患者一線(xiàn)復發(fā)后的治療結果，數據驚人！研究納入了105例SCLC患者。年齡≥18歲且經(jīng)病理證實(shí)為SCLC，接受過(guò)一線(xiàn)含鉑化療。
其中，該研究中20例患者的CTFI≥180天， CTFI中位數為7.5個(gè)月（范圍6.0-16.1）。主要終點(diǎn)是CTFI≥180天患者的ORR（RECIST v1.1），次要研究終點(diǎn)包括反應持續時(shí)間（DoR）、PFS、OS和安全性。
ORR60%,中位OS 16.2個(gè)月，Lurbinectedin再刷療效新高
每位患者接受Lurbinectin周期的中位數是6（范圍2-24），總共159個(gè)周期。
研究者評估的ORR為60.0％（12/20患者）（95％CI，36.1-86.9），DCR為95.0％（95％CI，75.1-99.9），中位DoR為5.5個(gè)月（95％CI 2.9-11.2）。獨立審查評估的ORR為50.0％（95％CI，27.2-72.8），中位DoR為5.5個(gè)月（95％CI，2.8-8.5），DCR為80％（95％CI，56.3-94.3）, 中位PFS為4.6個(gè)月（95％CI，2.6-7.3）。對11例患者（55.0％）進(jìn)行了生存分析檢查：8例患者在疾病進(jìn)展后進(jìn)行了隨訪(fǎng)，2例患者正在進(jìn)行Lurbinectin治療，1例患者因與治療相關(guān)的不良事件而中止治療（6個(gè)周期后，出現的1級周?chē)窠?jīng)病變，后惡化為2級）。中位隨訪(fǎng)15.6個(gè)月，中位OS為16.2個(gè)月（95％CI，9.6-NR）。一年OS率和兩年OS率分別為60.9％和27.1％。
就總體反應而言，Lurbinectedin作為小細胞肺癌的二線(xiàn)治療是積極的，并且具有可接受和可管理的安全性。
自1997年以來(lái)，沒(méi)有化學(xué)療法被證明二線(xiàn)以上治療SCLC能改善患者生存率。Lurbinectin作為敏感性SCLC患者的二線(xiàn)治療的另一個(gè)好處是延長(cháng)了無(wú)鉑間隔時(shí)間，這可能會(huì )使腫瘤對原始方案三線(xiàn)治療重新敏感。
再次恭喜Lurbinectin創(chuàng )造了新高療效，為小細胞肺癌患者帶來(lái)了30年突破。并以鉑類(lèi)敏感間隔時(shí)間為分界，為CTFI≥180天的患者帶來(lái)史上突破療效。我們期待該藥早日在中國上市，為小細胞肺癌患者帶來(lái)更多的福音。
參考來(lái)源：
1. Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial.
2. .https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-lurbinectedin-metastatic-small-cell-lung-cancer.
3. .PharmaMar announces the US FDA approval of lurbinectedin (Zepzelca) for the treatment of metastatic small cell lung cancer. News release. June 15, 2020. Accessed June 15, 2020. bit.ly/3hzSAAK.
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