晚期NSCLC的一線(xiàn)治療，免疫聯(lián)合治療已取得了顯著(zhù)的效果，但免疫治療的最佳搭檔目前仍未確定，雙免疫治療、免疫聯(lián)合化療及免疫聯(lián)合抗血管生成治療競爭激烈。作為我國肺癌治療中長(cháng)期應用的抗血管生成藥物，重組人血管內皮抑制素目前仍是中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )原發(fā)性肺癌診療指南、《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專(zhuān)家共識》等推薦的晚期NSCLC一線(xiàn)用藥，其聯(lián)合免疫治療的價(jià)值，也已得到臨床前研究和臨床試驗數據的初步證實(shí)。
近日公布了一項重組人血管內皮抑制素聯(lián)合信迪利單抗（PD-1抑制劑）+化療的一項臨床II期研究階段性結果初步結果，數據顯示：截止目前研究入組的23例NSCLC患者中，重組人血管內皮抑制素+信迪利單抗+化療組11例進(jìn)行過(guò)療效評價(jià)的患者中，1例CR（完全緩解）、7例PR、1例SD、2例PD（疾病進(jìn)展），ORR（客觀(guān)緩解率）為72%。而重組人血管內皮抑制素+化療組12例進(jìn)行過(guò)療效評價(jià)的患者中，8例PR、1例SD、3例PD，ORR為66%。研究中3級及以上不良事件的發(fā)生率約為3%，主要為血液學(xué)**，研究未提示新的安全性問(wèn)題。
本例肺腺癌患者后線(xiàn)應用重組人血管內皮抑制素聯(lián)合免疫治療，實(shí)現了腫瘤部分緩解，目前緩解持續時(shí)間已超過(guò)12個(gè)月，患者總生存期達到31個(gè)月。這一療效在驅動(dòng)基因陰性肺腺癌患者的后線(xiàn)治療中，已經(jīng)非常出色，且治療的安全性良好，患者的生活質(zhì)量較高，治療依從性好。
除此之外，多項臨床前研究顯示，重組人血管內皮抑制素可以誘導腫瘤血管正?；?，改善腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)抗腫瘤免疫應答，與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可顯著(zhù)減緩腫瘤生長(cháng)速度，存在明顯的協(xié)同增效機制。
2013年四川大學(xué)華西醫院羅峰教授團隊在Thoracic Cancer發(fā)表研究，對肺癌小鼠模型連續10天給藥重組人血管內皮抑制素，發(fā)現在重組人血管內皮抑制素給藥第6天，腫瘤內部的微血管即趨于正?；?，且腫瘤中抑制性的M2表型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）數量顯著(zhù)降低，提示重組人血管內皮抑制素給藥可促使腫瘤血管正?；?，并同時(shí)改善腫瘤微環(huán)境。
2018年山東省千佛山醫院腫瘤內科梁婧教授團隊在Oncology Letters上發(fā)表研究，發(fā)現重組人血管內皮抑制素給藥，可使肺癌微環(huán)境中與免疫抑制有關(guān)的VEGF、IL-6、IL-17水平下降，骨髓來(lái)源抑制性細胞（MDSC）減少，CD8+ T淋巴細胞對腫瘤的浸潤增強有關(guān)，研究進(jìn)一步證實(shí)了重組人血管內皮抑制素對免疫抑制性微環(huán)境的改善效果。
同樣在2018年，山東大學(xué)第二附屬醫院胸外科趙小剛教授團隊開(kāi)展的臨床前研究顯示，與PD-1抑制劑或重組人血管內皮抑制素單藥治療相比，重組人血管內皮抑制素聯(lián)合PD-1抑制劑對小鼠肺癌的治療效果最為顯著(zhù)，腫瘤生長(cháng)速度明顯減緩，聯(lián)合治療縮瘤幅度最大，且重復了此前研究中免疫微環(huán)境得到顯著(zhù)改善的發(fā)現。
基于以上研究，重組人血管內皮抑制素與PD-1/L1抑制劑，及NSCLC治療常用的放療、化療聯(lián)用，值得進(jìn)一步臨床探索。
綜上，重組人血管內皮抑制素（商品名：恩度）早在2006年就于國內獲批NSCLC適應證，積累了NSCLC治療的豐富經(jīng)驗，免疫治療時(shí)代其用于聯(lián)合治療的價(jià)值同樣值得挖掘。
參考來(lái)源：
1.Peng Q, Li M, Wang Z, et al. Polarization of tumor-associated macrophage is associated with tumor vascular normalization by endostatin[J]. Thoracic cancer, 2013, 4(3):295-305.
2.Liu X, Nie W, Xie Q, et al. Endostatin reverses immunosuppression of the tumor microenvironment in lung carcinoma[J]. Oncology Letters, 2018, 15(2):1874-1880.
3.姜運峰,董曉鵬,趙小剛.PD-1單克隆抗體聯(lián)合血管內皮抑素在Lewis肺癌小鼠的抗腫瘤效應[J].山東大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版),2018,56(09):11-16.
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